心血管疾病（CVD）和癌癥是最嚴重的危及生命的疾病，它們有許多共同的危險因素和發(fā)病機制。許多臨床證據(jù)表明，心血管疾病，特別是由包括心肌梗死（MI）在內(nèi)的各種病因引起的心力衰竭（HF），與腫瘤發(fā)生風(fēng)險的增加密切相關(guān)，但這兩種疾病之間因果關(guān)系尚不明確。

2023年3月27，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系楊寶峰作為通訊作者在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38.184）發(fā)表了題為“Exosomes secreted from cardiomyocytes suppress the sensitivity of tumor ferroptosis in ischemic heart failure ”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)揭示了心肌梗死（MI）通過釋放來源于心肌細胞的富含miR-22-3p的外泌體來抑制erastin誘導(dǎo)的脫鐵性貧血。因此，靶向外泌體介導(dǎo)的心肌細胞/腫瘤病理通訊可能為基于脫鐵性貧血的抗腫瘤治療提供一種新的方法。值得注意的是，在本研究中，作者使用了漢恒提供的AAV9成功實現(xiàn)了miR-22-3p的過表達。

作者使用典型的鐵死亡激活劑（erastin和IKE），結(jié)合假手術(shù)或MI模型來觀察抑制腫瘤生長的情況。結(jié)果顯示與假手術(shù)小鼠相比，MI小鼠射血分數(shù)（EF%）和縮短分數(shù)（FS%）分別顯著降低，MI小鼠中公認的替代HF標(biāo)記物ANP和BNP的mRNA水平顯著增加，MI小鼠的腫瘤體積和重量顯著增加。此外，在假手術(shù)或MI小鼠中，與未治療的對照組相比，erastin或IKE治療顯著抑制了體內(nèi)腫瘤生長。值得注意的是，MI在很大程度上減弱了erastin或IKE對腫瘤生長的抑制作用。

圖1 MI逆轉(zhuǎn)erastin對腫瘤生長的抑制作用

為了確定HF中分泌的血漿外泌體是否會影響erastin誘導(dǎo)的脫鐵性貧血，作者建立了MI誘導(dǎo)的HF小鼠模型。通過超離心分離來獲得自假手術(shù)和HF小鼠的血漿外泌體，每2天向BALBc裸鼠接種假手術(shù)或HF小鼠的血漿外泌體（1×109個顆粒），連續(xù)注射21天，監(jiān)測腫瘤生長，Erastin治療導(dǎo)致假手術(shù)小鼠腫瘤組織中CHAC1染色增加，SLC7A11染色減少，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化并抑制腫瘤生長（腫瘤體積和腫瘤重量均減少），而通過接種HF小鼠的血漿外泌體可逆轉(zhuǎn)這種Erastin的抑制腫瘤生長作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，來源于MI誘導(dǎo)的HF的外泌體可以減弱腫瘤對脫鐵性貧血的敏感性。

圖2 MI衍生的外泌體在體內(nèi)改變腫瘤對脫鐵性貧血的敏感性

為了更好地了解外泌體的病理機制，我們分析了缺血心肌中miRNA的含量。結(jié)果顯示，miR-22-3p是在MI誘導(dǎo)的HF小鼠血漿外泌體miRNA中最豐富的一個。接著作者測量了前體miR-22（pre-miR-22）水平的變化。值得注意的是，心肌梗死動物的心臟組織中前體miR-22的水平顯著上調(diào)，但腫瘤組織中未上調(diào)。這些結(jié)果支持心肌梗死心臟分泌的外泌體有助于腫瘤組織中miR-22-3p的升高，但miR-22-3 p是否介導(dǎo)癌癥細胞對鐵死亡抗性的增加尚待確定。作者進行了體外實驗來探索miR-22-3p的功能作用，發(fā)現(xiàn)miR-22-3p模擬物顯著抑制了MDA的產(chǎn)生和脂質(zhì)ROS的積累，并在erastin處理LLC細胞后增加了腫瘤細胞的集落形成能力，但在不存在erastin的情況下，用miR-22-3p處理的細胞和陰性對照（NC）之間的MDA產(chǎn)生和脂質(zhì)ROS的積累幾乎沒有差異。這些結(jié)果表明，來源于MI誘導(dǎo)的HF的外泌體miR-22-3p減弱了erastin誘導(dǎo)的脫鐵性貧血的敏感性。

圖3 來源于心肌細胞的外泌體miR-22-3p抑制腫瘤細胞的脫鐵性貧血

通過Starbase預(yù)測搜索潛在的靶基因，作者確定ACSL4是miR-22-3p的候選靶基因。ACSL4是一個關(guān)鍵的促脫鐵基因，也是脫鐵敏感性的關(guān)鍵決定因素。作者用erastin和miR22-3p處理LLC細胞，并通過蛋白質(zhì)印跡分析測量ACSL4蛋白的表達。ACSL4蛋白水平在單獨用erastin處理后增加，但在erastin存在下用miR-22-3p模擬物轉(zhuǎn)染后降低。為了進一步驗證ACSL4是miR-22-3p的直接靶基因，進行了螢光素酶報告基因測定，含有小鼠野生型（WT）ACSL4的載體引發(fā)的螢光素酶活性被過表達miR-22-3p模擬物抑制。這些數(shù)據(jù)表明，miR-22-3p通過靶向LLC細胞中的ACSL4來抑制erastin誘導(dǎo)的脫鐵性貧血。

圖4 miR-22-3p與脫鐵相關(guān)基因ACSL4之間的直接相互作用

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死后心臟分泌的外泌體會降低癌癥細胞對鐵死亡的敏感性，從而促進腫瘤生長，心肌細胞分泌的miR-22-3p下調(diào)關(guān)鍵的促脫鐵基因ACSL4的表達，這是體內(nèi)外抑制癌癥細胞鐵凋亡敏感性的分子機制。