當下階段，ADC對臨床腫瘤的治療格局已經(jīng)產(chǎn)生了深遠影響，并成為腫瘤治療領域最具前景的治療賽道。彼時自己剛進入研究生學習階段的15年，作為ADC專業(yè)，并不曾想過能夠像現(xiàn)在這樣火熱。但同時，ADC的火熱也帶來了一系列隱憂。如雙抗ADC、PDC賽道的火熱，但ADC領域需要解決的技術難題太多，審慎的看著各種狂熱。特別是隨著阿斯利康/第一三共的DS-8201在國內上市，也深刻影響著ADC一眾國內玩家的戰(zhàn)略調整。本文就全球已上市ADC產(chǎn)品進行匯總，并就該領域市場進行淺析。

ADC作用機制簡介

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–drug conjugates，ADC）是將特異性的單克隆抗體與具有潛在高毒性的載荷連接在一起的藥物形式。通過優(yōu)先將其有效載荷靶向傳遞到腫瘤部位，潛在地降低副作用的嚴重程度。ADCs藥物正在擴大與其他藥物聯(lián)用的空間，包括作為癌癥治療的一線推薦藥物。隨著ADCs技術的愈加成熟，越來越多的ADCs藥物被批準或處于臨床研發(fā)后期階段?？乖悬c和生物活性有效載荷的多樣化正在迅速擴大ADC的腫瘤適應癥范圍。此外，新型載體蛋白及更加精準的靶向腫瘤微環(huán)境預期能夠有效改善ADCs在腫瘤內的分布或激活，由此可能對于難治療的腫瘤類型產(chǎn)生一定的活性。然而，毒性依然是這些藥物開發(fā)中的一個關鍵性問題，更好的理解和管理ADC相關毒性對于進一步的優(yōu)化改良是必不可少的。這篇綜述對腫瘤治療中ADC發(fā)展的最近進展和面臨的挑戰(zhàn)進行了廣泛綜述。

?常規(guī)ADC的結構和作用機制

a、 抗腫瘤ADC由三個關鍵部分組成：單克隆抗體抗體部分，其結合在腫瘤細胞表面，從而確保與腫瘤細胞的特異性結合；共價連接子，確保有效載荷不會在血液釋放，有效在腫瘤細胞內釋放；以及一種細胞毒性有效載荷，其將通過靶向關鍵成分（DNA，微管，拓撲異構酶1）誘導腫瘤細胞凋亡。b、 ADC細胞毒性的表達需要依次走完下述步驟：（1）與同源抗原結合；（2）?ADC-抗原復合物內化進入腫瘤細胞內；（3） 抗體部分被溶酶體降解；（4） 細胞質內有效載荷得以釋放；以及（5）與靶目標的相互作用，誘導腫瘤細胞死亡。有效載荷的一部分也可以在細胞外環(huán)境中釋放（6） 在那里它可以被相鄰的細胞（7）吸收，這一過程被稱為旁觀者效應。

全球及國內上市ADC產(chǎn)品匯總

全球已獲批ADC

國內已獲批ADC

臨床試驗階段的ADC

企業(yè)贊助的中期至后期ADC臨床研究匯總

截至2023年4月1日的數(shù)據(jù)。第II/III階段（n=14個試驗）。III期（n=8個試驗）。

ADC管線中的有效負載多樣性

在目前正在進行臨床評估且尚未獲得批準的ADC中，主要的有效載荷類別是微管蛋白結合劑（深藍色）、拓撲異構酶1抑制劑（紅色）和DNA靶向劑（灰色）以及數(shù)量有限的雜合物（黃色）。每個盒子的大小與包含指示有效載荷的ADC的數(shù)量成比例。對于這些ADC中的18%，有效載荷的性質尚未公開。目前正在進行臨床評估的ADC中使用的大多數(shù)有效載荷是微管蛋白結合劑，特別是MMAE，它已被用于幾個獲批的ADC中。拓撲異構酶1抑制劑構成了試驗階段中快速增長的一部分，包括經(jīng)驗證的分子，如SN-38或Dx8951和幾種類似物。還有一部分ADC采用的是DNA靶向劑，如吡咯并二氮雜環(huán)己烷（PBDs）和卡那霉素。

2012年至2022年間進入臨床試驗的新ADC數(shù)量

在過去幾年中，進入臨床評估的新ADC數(shù)量迅速增加。自2021年以來，含有拓撲異構酶1抑制劑的ADC占比有所增加。未公開有效載荷的比例越來越高（2022年為48%）。

已批準ADC的主要特性及異同

?已批準ADC的主要特性、批準的ADC之間的異同

在全球已經(jīng)批準的13個ADC中，6個靶向血液學適應癥（上排）和7個靶向實體瘤適應癥（下排），其中3個靶向HER2抗原。其中11個ADC屬于IgG1亞類，具有可結晶片段（Fc）部分，可有效結合并激活表達Fcγ受體的細胞，而其他部分屬于IgG4亞類，其對Fcγ接收器的親和力自然較低。已經(jīng)使用了各種連接技術。這些連接體被分類為可裂解（斷鏈）或不可裂解（連續(xù)鏈）。有效載荷顏色顯示藍色的DNA靶向劑，紅色的微管蛋白結合劑和黃色的拓撲異構酶1抑制劑。

ADC賽道的冰火兩重天

ADC作用機制的獨特性及血液腫瘤和實體瘤等多瘤種的覆蓋，導致ADC領域頻繁出現(xiàn)火熱BD。

• 2023年3月13日，輝瑞宣布與Seagen達成最終合并協(xié)議，輝瑞將以每股229美元現(xiàn)金價格收購Seagen，總企業(yè)價值為430億美元。

• 2023年2月23日，康諾亞與阿斯利康就CMG901(Claudin18.2 ADC)訂立獨家許可協(xié)議，康諾亞的子公司KYM(康諾亞持股70%)將收取63百萬美元的預付款，并在達成若干開發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，收取最多1,125百萬美元的額外潛在付款。

• 2022年12月22日，科倫博泰與默沙東簽署合作協(xié)議，將其七種臨床前ADC候選藥物項目以全球獨占許可或獨占許可選擇權形 式授予默沙東在全球范圍內或在中國大陸、香港和澳門以外地區(qū)進行研究、開發(fā)、生產(chǎn)制造與商業(yè)化，科倫博泰將收到一次性 合計1.75億美元不可退還的首付款和合計不超過93億美元的里程碑付款。

但對于國內的ADC從業(yè)者來說，幾家歡喜幾家愁。

• 2023年3月17日，東曜藥業(yè)公告終止TAA013(HER2 ADC)?III期臨床試驗 研究及開發(fā)。

• 2021年2月9日，百奧泰公告終止BAT8001(HER2 ADC)臨床試驗。

——面臨T-DM1、DS-8201的沖擊——

2022年3月21日，第一三共/阿斯利康的HER2 ADC新藥Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）的上市申請獲得NMPA受理?；趦?yōu)效性數(shù)據(jù)，DS-8201于2020年5月和2021年1月先后在日本和美國獲批。

DS8201結構示意圖

為了應對DS-8201國內上市對于HER2陽性乳腺癌市場的沖擊。近日，羅氏宣布對用于治療HER2陽性乳腺癌的ADC藥物T-DM1降價，幅度高達52%：

160mg/瓶劑型由現(xiàn)行掛網(wǎng)價27632.04元降至13184.05元；

100mg/瓶劑型由現(xiàn)行掛網(wǎng)價19282.00元降至9200.00元。

雖然羅氏已經(jīng)在國內獲批上市了T-DM1，有先發(fā)優(yōu)勢。但高昂的價格，導致市場覆蓋很少，且2022版的NCCN乳腺癌指南，DS-8201的推薦級別已經(jīng)高于T-DM1，此時，趁DS-8201還未上市，大幅降價搶奪市場，也是情理之中的選擇。

在DS-8201申請中國上市，T-DM1降價應對，羅氏與阿斯利康的天王山之戰(zhàn)一文中有詳細介紹，此次略過。

但面對來勢洶洶的阿斯利康/第一三共研發(fā)的DS-8201，僅靠降價能夠穩(wěn)住陣腳呢？羅氏尚且如此降價幅度應對，那對于榮昌、科倫等國內ADC賽道的企業(yè)也是巨大的沖擊。

——申報Claudin 18.2 ADC，尋求Her2后的價值支撐——

ADC作為研發(fā)歷史久遠的賽道，近年來在資本加持和技術迭代升級下，蔚然于世，布局者眾。如同CAR-T領域如若不能在實體瘤領域得到驗證，估值慘慘的境地，如若ADC不能突破成熟的Her2靶點的束縛，在其他更為廣泛高表達靶點上驗證，估值也不會很高。從管線布局來看，榮昌生物對于時下競爭激烈的Claudin 18.2、cMET都有布局。

面對成熟靶點Her2 ADC的研發(fā)內卷，無意會重蹈PD-1的覆轍，所以，榮昌生物也開始進行差異化研發(fā)布局。

2021年7月19日，榮昌生物第4款靶向Claudin 18.2的ADC新藥RC118的臨床試驗申請獲得NMPA受理，其他三款分別是已經(jīng)上市的HER2 ADC，間皮素ADC—RC88，cMET ADC-RC108。尚在早期的研發(fā)產(chǎn)品，不足以支撐起足夠的市值。

所以，榮昌生物也積極探索從“產(chǎn)水人”到“賣水人”的可能性。

——CDMO丨邁百瑞——

近年來，全球掀起大分子藥物研發(fā)熱潮，生物技術不斷突破，ADC、雙抗、CAR-T治療的發(fā)展如火如荼。受惠于生物藥市場需求的不斷釋放以及新技術、新工藝的不斷涌現(xiàn)，上游生物藥CDMO市場迎來發(fā)展新機遇。

煙臺邁百瑞國際生物醫(yī)藥股份有限公司（下稱邁百瑞）是國內ADC賽道龍頭企業(yè)榮昌生物（09995.HK，688331.SH）孵化出來的CDMO平臺。公司專注于為單抗、雙抗、多抗、融合蛋白、抗體偶聯(lián)藥物、重組疫苗、重組蛋白等生物藥提供專業(yè)化、定制化、一體化的CDMO服務，是目前全球少數(shù)具備提供抗體偶聯(lián)藥物全鏈條CDMO服務的公司之一。

但相關媒體也報道，邁百瑞在闖關之初犯了一個很嚴重的錯誤——首次披露的招股書中錯誤列示“授予日一次性計入損益的股份支付費用的項目”金額的符號，進而導致2019年扣非歸母凈利潤披露錯誤，這一重大信披錯誤或對其后續(xù)上市之路產(chǎn)生不利影響。

——總 結——

寫到這里，我也不好再多說了，這是時代轉型之中的一個縮影，也是中國Biotech行業(yè)領軍企業(yè)的不斷摸索嘗試。但做藥，是需要耐得住性子的，過度資本的加持，容易走一些彎路。但反過來講，在沒有國家資本的加持，只有社會資本的扶持，企業(yè)必然陷入到追逐眼前利益的結局，這是個死局。所以，我們看到，目前正在進行創(chuàng)新藥分層分級，真正的創(chuàng)新，是一定會得到國家隊的扶持的。