阿爾茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的逐漸和選擇性喪失。它們影響全世界超過(guò) 5000 萬(wàn)人，并且其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。由于發(fā)病機(jī)制不明、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，目前尚無(wú)針對(duì)AD和PD的有效治療方法，了解這些重要的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)成功的療法非常重要。

神經(jīng)元在很大程度上依賴于自噬來(lái)通過(guò)消除病理性蛋白質(zhì)聚集體來(lái)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，而這一過(guò)程的缺陷會(huì)導(dǎo)致許多神經(jīng)退行性疾病的病理。最近的證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞中非典型自噬的特定損傷可能會(huì)降低清除 β-淀粉樣蛋白的能力，并導(dǎo)致 AD 小鼠模型中的進(jìn)行性神經(jīng)變性。越來(lái)越多的證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞自噬與 AD 和 PD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，其功能障礙與疾病進(jìn)展有關(guān)。在這篇綜述中，作者重點(diǎn)關(guān)注小膠質(zhì)細(xì)胞的自噬功能及其在 AD和PD 疾病模型中的功能障礙，以試圖幫助大家理解AD和PD的發(fā)病機(jī)制并確定新的治療靶點(diǎn)。

小膠質(zhì)細(xì)胞中的關(guān)鍵自噬調(diào)節(jié)劑和通路

小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的吞噬作用參與自噬，自噬受損將導(dǎo)致聚集蛋白的積累和細(xì)胞器受損，這是AD的常見(jiàn)病理標(biāo)志。為了響應(yīng)微環(huán)境刺激和因素，小膠質(zhì)細(xì)胞可以在形態(tài)和功能上發(fā)生變化以遷移到損傷部位，通過(guò)Toll樣受體(TLR)識(shí)別有害實(shí)體并觸發(fā)TREM2和導(dǎo)致新吞噬體重組的信號(hào)通路激活。

小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體識(shí)別病原體

細(xì)胞外Aβ聚集和Tau蛋白分泌都會(huì)引起小膠質(zhì)細(xì)胞的變化，但這些異常蛋白如何激活小膠質(zhì)細(xì)胞尚不清楚。在正常生理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)減少有害刺激來(lái)保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，TLR、核寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體以及病毒受體等在小膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)，這些受體都屬于模式識(shí)別受體（PRRs），可以識(shí)別致病分子（PAMPs）和破壞性分子模式（DAMPs），從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。 同樣，Aβ和tau可被小膠質(zhì)細(xì)胞PRR識(shí)別，例如TLR2、TLR4、分化簇 14 (CD14) 和分化簇 47 (CD47)。與這些受體結(jié)合后，Aβ和tau可被內(nèi)化，通過(guò)涉及 NLRP3、MYD88或NF-κB的特定途徑誘導(dǎo)炎癥。導(dǎo)致pro-IL-β和NLRP3的轉(zhuǎn)錄和小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬活性。受刺激和激活的小膠質(zhì)細(xì)胞還會(huì)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-1β (IL-1β)、IL-16 和趨化因子。反過(guò)來(lái)，吞噬作用會(huì)消除病理刺激以維持大腦穩(wěn)態(tài)。

圖1 小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)聚集蛋白作出反應(yīng)的機(jī)制

PD小膠質(zhì)細(xì)胞的自噬

小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥反應(yīng)是抵御外部刺激所必需的。當(dāng)大腦中的炎癥反應(yīng)持續(xù)激活時(shí)，過(guò)度激活的炎癥小體會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，最近的研究將小膠質(zhì)細(xì)胞自噬與 NLRP3 炎性體聯(lián)系起來(lái)，闡明了小膠質(zhì)細(xì)胞自噬缺陷引發(fā)的NLRP3炎性體激活在 PD 發(fā)展中的重要作用。自噬通過(guò)清除 NLRP3 炎癥小體激活來(lái)保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。同樣，炎性體信號(hào)通路也可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，以平衡所需的宿主防御炎癥反應(yīng)和防止過(guò)度和有害的炎癥。

敲除小膠質(zhì)細(xì)胞中的atg5會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)年齡依賴性PD樣癥狀。小膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲除atg5在小鼠10周齡時(shí)沒(méi)有明顯的PD癥狀；然而，由于炎癥小體介導(dǎo)的過(guò)度釋放 IL-1β 和隨后促炎因子的產(chǎn)生，年僅3個(gè)月大的小鼠就出現(xiàn)了明顯的PD樣運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙，這意味著atg5引起的自噬損傷是年齡相關(guān)的。PD 相關(guān)蛋白 DJ1 的下調(diào)會(huì)加劇神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，通過(guò)Nrf2/Trx1/NLRP3軸敲低加速了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡。

圖2 小膠質(zhì)細(xì)胞突觸核吞噬的機(jī)制

已有研究提出靶向小膠質(zhì)細(xì)胞自噬在這些疾病中具有巨大的治療潛力。在神經(jīng)退行性疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞中的線粒體會(huì)被錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集破壞并釋放 mtDNA 和 ROS，從而過(guò)度激活 NLRP3 炎性體。自噬誘導(dǎo)劑可以通過(guò)受損線粒體的自噬降解來(lái)降低 mtDNA 和 ROS 的水平)。誘導(dǎo)劑增強(qiáng)自噬，通過(guò)降解受損線粒體和產(chǎn)生 ROS 來(lái)抑制 NLRP3 炎癥小體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng), 這是一個(gè)有前途的策略。

近年來(lái)，許多新型藥物如納米顆粒等，可以穿過(guò)血腦屏障，為AD和PD的治療帶來(lái)了曙光。但是需要注意的問(wèn)題是提高藥物穿過(guò)血腦屏障的效率，更準(zhǔn)確的檢測(cè)神經(jīng)退行性疾病的早期病理變化對(duì)于開(kāi)發(fā)更有效的治療方法更有效的治療方法具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

Wang Z, Wang Q, Li S, Li X-J, Yang W and He D (2023) Microglial autophagy in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. Front. Aging Neurosci. 14:1065183. doi: 10.3389/fnagi.2022.1065183

編譯作者: 原代美少女 (Brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì))

校審: Simon (Brainnews編輯部)