——摘 要——

對(duì)于胰腺癌的治療最新前沿進(jìn)展，是本號(hào)一直追蹤的，鑒于胰腺癌的本身固有的免疫抑制特性，必然應(yīng)該是多治療手段聯(lián)用的方式。本文編譯自EClinicalMedicine（影響因子17.033）期刊上的一篇研究結(jié)果分析：立體定向體放療（SBRT）劑量遞增聯(lián)合帕博利珠單抗和曲美替尼與SBRT劑量遞增加吉西他濱治療手術(shù)切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)胰腺癌的開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照II期臨床試驗(yàn)的二次分析。

研究背景

• 關(guān)于胰腺癌放射劑量遞增是否與免疫治療和靶向治療協(xié)同作用，目前還缺乏研究；

• 在這項(xiàng)研究中，研究者進(jìn)行了二次分析，以研究在局部復(fù)發(fā)的胰腺癌術(shù)后，與吉西他濱相比，高輻射劑量而非低劑量的SBRT加帕博利珠單抗和曲美替尼是否能提高患者生存率。

圖1.?研究流程圖

表1. 患者基線特征

研究方法

• 這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照、2期試驗(yàn)（NCT02704156），納入的患者為KRAS突變和PD-L1免疫組化染色陽(yáng)性的術(shù)后局部復(fù)發(fā)胰腺導(dǎo)管腺癌患者，既往接受過(guò)放療、免疫療法或靶向治療的患者被排除在外；

• 隨機(jī)分配兩組，一組接受立體定向身體放射治療（SBRT），劑量為35至40Gy，分為五次，帕博利珠單抗 200mg Q3W，每天口服一次曲美替尼2mg（SBRT+K+M）；另一組采用SBRT和吉西他濱（1000mg/m2)的治療方案（SBRT+G），治療實(shí)際在每個(gè)21天周期（SBRT+G）的第1天和第8天，直至疾病進(jìn)展。

• 每個(gè)治療組都根據(jù)生物有效劑量（BED10）進(jìn)行分層：60-65Gy和BED10≥65Gy。主要終點(diǎn)是總生存期，次要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期。并納入療效和安全性分析。

圖2. 在BED10 60-65Gy組中兩治療組的OS（A）和PFS（B）的Kaplan-Meier曲線，在BED10≥65Gy組中兩治療組的OS（C）和PFS （D）的Kaplan-Meier曲線。SBRT：立體定向全身放射治療，K：帕博利珠單抗，M：曲美替尼，G：吉西他濱，BED10：生物有效劑量，α/β=10。

研究結(jié)果

• 在2016年10月10日至2017年10月28日期間，170名隨機(jī)分配的參與者中有147人有資格納入本分析。

  在60～65Gy的BED10組中，分別有34例和29例患者納入到SBRT+G和SBRT+K+M；

• 與SBRT+G組相比，SBRT+K+M組的患者OS更長(zhǎng)，但這沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位數(shù)：15.1 vs.12.4個(gè)月，HR 0.67[95%CI 0.43-1.04]；p=0.071）≥65Gy時(shí)，SBRT+K+M組與SBRT+G組的PFS延長(zhǎng)（中位數(shù)：8.6個(gè)月對(duì)5.0個(gè)月，HR 0.48[95%CI 0.31-0.77]；p=0.0021）；

• 對(duì)于60-65Gy的BED10，兩組之間的PFS無(wú)顯著差異（PFS：中位數(shù)：7.9個(gè)月對(duì)4.3個(gè)月；HR 0.69[95%CI 0.42-1.15]；p=0.016）；

• 7名（20.6%）和8名（27.6%）SBRT+G和SBRT+K+M患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)不良事件（p=0.52）≥65Gy組，8例（19.0%）和12例（28.6%）SBRT+G和SBRT+K+M患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)不良事件（p=0.31）。未發(fā)生治療相關(guān)死亡；

• 綜上，與聯(lián)合吉西他濱相比，提高劑量的SBRT聯(lián)合派姆單抗和曲美替尼可延長(zhǎng)術(shù)后局部復(fù)發(fā)的胰腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期。但是，未觀察到顯著的總生存期獲益。

參考文獻(xiàn)

Zhu X, et al. Effect of stereotactic body radiotherapy dose escalation plus pembrolizumab and trametinib versus stereotactic body radiotherapy dose escalation plus gemcitabine for locally recurrent pancreatic cancer after surgical resection on survival outcomes: A secondary analysis of an open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2022 Dec 1;55:101764.?

延伸閱讀

單靶點(diǎn)ICIs本身存在的患者響應(yīng)人群少，耐藥問(wèn)題同樣存在，被詬病的“超進(jìn)展”和免疫相關(guān)副反應(yīng)，限制了ICIs在臨床上的進(jìn)一步推廣應(yīng)用。免疫聯(lián)合及雙抗、多抗正在逐步引領(lǐng)免疫2.0時(shí)代的到來(lái)。而對(duì)于各個(gè)癌種來(lái)說(shuō)，治療也在由單一的治療方式向依托個(gè)體特征的綜合診療方案進(jìn)行演變。放療聯(lián)合免疫也成為其中研究的重要方向之一。

——放療基礎(chǔ)知識(shí)——

放療的發(fā)展歷程

放療，即放射治療，最早可以追溯到1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線，1899年放療治愈第一例病人，經(jīng)過(guò)上百年的發(fā)展，在腫瘤治療中的應(yīng)用越來(lái)越普遍。治療的目標(biāo)是最大限度地將放射線的劑量集中到病變內(nèi)，殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)最大程度地保護(hù)鄰近的正常組織和器官，基于此原理，放療也被譽(yù)為“隱形的手術(shù)刀”。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約65%～75%的腫瘤患者在其治療的過(guò)程中接受過(guò)放療。所以，正確使用放療非常重要。

放療的分類

按照射線源與人體的位置關(guān)系，可分為外照射和內(nèi)照射。

• 外照射：指放射源位于體外一定距離對(duì)體內(nèi)病灶區(qū)進(jìn)行照射。主要采用直 線加速器等設(shè)備進(jìn)行治療，是臨床最 常用的放射治療方式。經(jīng)常提到的放射治療，一般為外照射放射治療。

  主要包括常規(guī)放療、三維適形放療（3D-CRT），調(diào)強(qiáng)適 形放療（IMRT），圖像引導(dǎo)放療（IGRT），立體定向放 療（SBRT），質(zhì)子治療和重離子放療等

  
  

• 
  

  無(wú)輻射介入內(nèi)放療手術(shù)場(chǎng)景

  
  

• 內(nèi)照射：也稱近距離放療，把放射源放在治療區(qū)附近，或者直接置于腫瘤 組織和體內(nèi)進(jìn)行照射，包括后裝治療和粒子植入。

  可分為腔內(nèi)近距離治療，組織間的插植治療，粒子植入治療。

  粒子植入：是一種將放射源植入腫瘤內(nèi)部，讓其以摧毀腫瘤的治療手段。粒子植入治療技術(shù)涉及放射源，其核心是放射粒子。臨床運(yùn)用的 是一種被稱為碘125的物質(zhì)。在CT引導(dǎo)下，采用經(jīng)皮穿刺方式將放射性粒子植入腫瘤內(nèi)（用一根穿刺針將粒子植入腫瘤內(nèi)），或手術(shù)將碘 125粒子植入腫瘤內(nèi)或可能受腫瘤侵犯的組織內(nèi)，也可以植入到腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)內(nèi)。其中最常用的還是經(jīng)皮肺穿刺技術(shù)，損傷小痛苦小，? 是目前最主要的方法。

  后裝治療：也叫腔內(nèi)治療，主要用于治療子宮疾病如宮頸癌。其往陰道內(nèi)通入幾根管，放射源通過(guò)管道到達(dá)子宮，從而治療子宮疾病。腔內(nèi)放療可以作為獨(dú)立的治療，也可以作為外照射的補(bǔ)充。

——放療聯(lián)合免疫的機(jī)制探討——

放療聯(lián)合免疫的協(xié)同抗腫瘤機(jī)制，首先要?dú)w因于放療本身存在的抗腫瘤機(jī)制。

放療殺傷腫瘤的作用機(jī)制：

• 直接殺傷腫瘤細(xì)胞

• 啟動(dòng)炎癥因子釋放

• 重塑腫瘤免疫微環(huán)境

• 利用免疫效應(yīng)控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶

腫瘤局部輻射可引起免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），導(dǎo)致細(xì)胞因子和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的釋放，進(jìn)而觸發(fā)先天性信號(hào)通路。這些信號(hào)有利于諸如DC等APC的募集，促進(jìn)對(duì)死亡腫瘤細(xì)胞的攝取，增強(qiáng)TAAs的處理和通過(guò)MHC-I 交叉呈遞抗原肽，腫瘤抗原的交叉呈遞可導(dǎo)致隨后的免疫反應(yīng)腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞的啟動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)腫瘤微環(huán)境，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

放療聯(lián)合免疫的機(jī)制

• 放療可促進(jìn)腫瘤抗原釋放，上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC分子的表達(dá)，釋放TNF-α，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞激活

• 放療本身存在遠(yuǎn)隔效應(yīng)，即腫瘤局部病灶接受放療后，放射線照射范圍以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶縮小甚至消失。遠(yuǎn)隔效應(yīng)的存在提示了放療與免疫聯(lián)合的巨大潛力。

——放療聯(lián)合免疫在PDAC的探索——

胰腺癌亞洲發(fā)病率遠(yuǎn)高于全球的發(fā)病率，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，從2018年到2040年，胰腺癌的新發(fā)和死亡增長(zhǎng)比例將達(dá)到88.8%。2022年中國(guó)預(yù)計(jì)新發(fā)/死亡超12萬(wàn)人。發(fā)病率占整體腫瘤發(fā)病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是較為兇險(xiǎn)的癌種，有“癌王”之稱。

胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻礙了相關(guān)藥物的研究進(jìn)展，近年來(lái)，放療聯(lián)合免疫也有探索。

#?免疫聯(lián)合放化療? 臨界可切除和局部進(jìn)展期PDAC

SBRT聯(lián)合rucosopasem（GC4711）治療局部晚期或臨界可切除非轉(zhuǎn)移性胰腺癌

背景

• GC4711是一種高選擇性、強(qiáng)效小分子歧化酶模擬物，可以模擬人類超氧化物歧化酶的活性，將超氧化物自由基分解為過(guò)氧化氫。由于超氧化物對(duì)正常細(xì)胞的損傷比癌細(xì)胞更大，而過(guò)氧化氫對(duì)癌細(xì)胞的毒性比正常細(xì)胞更大，歧化酶模擬物能夠改變這一平衡，將超氧化物轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫，從而實(shí)現(xiàn)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞對(duì)放射治療的差異化效應(yīng)。

• GC4711需要在放射治療前輸注體內(nèi)，可保護(hù)正常細(xì)胞并使癌細(xì)胞對(duì)放射治療敏感。由于癌細(xì)胞比正常細(xì)胞更容易受到過(guò)氧化氫水平升高的影響，因此，利用歧化酶模擬物將多余的超氧化物轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫，有潛力提高放射治療的抗癌效果。在多項(xiàng)臨床前研究中已觀察到，將歧化酶模擬物與高劑量放射治療聯(lián)合使用可提高抗癌療效，這些證據(jù)支持了歧化酶模擬物聯(lián)合放射療法治療實(shí)體瘤的生物學(xué)機(jī)制。

  
  

方法

• 這項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在42例確診為L(zhǎng)APC的患者中開(kāi)展，評(píng)估了SBRT與歧化酶模擬物GC4711方案、SBRT與安慰劑方案的安全性和有效性。研究中，患者隨機(jī)（1:1）分別，在SBRT前一小時(shí)靜脈輸注GC4419或安慰劑。

結(jié)果

• GC4711治療組的中位總生存期（OS）是安慰劑組的近2倍（中位OS：20.1個(gè)月 vs 10.9個(gè)月；HR=0.4）。

• GC4711治療組有29%患者病灶減少30%或更高的治療緩解（部分緩解），而安慰劑組為11%（HR=0.4）。

• 在局部腫瘤控制（HR=0.3）、發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)間（13.9個(gè)月 vs 7.0個(gè)月）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS；HR=0.4）方面也觀察到陽(yáng)性結(jié)果。

• GC4711的耐受性良好，GGC4711治療組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似。