越來越多的證據(jù)表明，某些針對晚期腫瘤患者的免疫治療方案可能導致過度治療。鑒于這些藥物的高成本，以及對患者生活質(zhì)量和毒性的重要影響，需要新的方法來識別和減少不必要的治療。傳統(tǒng)的雙臂非劣效性設計是低效的，因為它們需要大量患者來探索標準治療的單一替代方案。本文，研究者討論了抗PD-1單抗過度治療的潛在問題，并介紹了REFINE-Lung（NCT05085028）研究，這是一項英國多中心三期研究，旨在研究降低頻率的pembrolizumab治療晚期非小細胞肺癌患者。REFINE Lung使用一種新的多臂多階段連續(xù)干預（MAMS-ROCI）試驗設計來確定pembrolizumab的最佳劑量頻率。除了對腎癌癥和黑色素瘤患者進行類似設計的籃子研究外，REFINE-Lung和MAMS-ROCI設計可以促進患者治療實踐的變革，并為未來跨瘤種和適應癥的免疫治療優(yōu)化研究提供模板。這種新的試驗設計適用于許多新的或現(xiàn)有的藥物，對于這些藥物，需要優(yōu)化治療的劑量、頻率或治療時間。

醫(yī)療過度治療及其對個人健康和社會的負面影響早已是公認的問題。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通過Optimus項目，監(jiān)管機構(gòu)越來越關(guān)注劑量優(yōu)化問題，該項目旨在促進“腫瘤學領(lǐng)域的劑量發(fā)現(xiàn)和劑量優(yōu)化范式”。

延申閱讀：在未批準，但靶點明確：實施抗腫瘤藥物替代劑量方案所需的證據(jù)一文中自己既往有寫過Optimus項目，也是自己持續(xù)筆耕的原因，你所學習到的東西，總有一天，會讓你眼前一亮，有大道相同的感覺。

來自于自制幻燈

Optimus項目一個直接的例子為納武利尤單抗的批準劑量為每2周3 mg/kg（Q2W）。隨后，基于建模和模擬研究中類似的平均穩(wěn)態(tài)濃度，批準了240 mg Q2W和480 mg每4周（Q4W）的固定劑量。

盡管達成了越來越多的專家共識，但一個關(guān)鍵的限制是，傳統(tǒng)的非劣效性試驗設計通常不會評估一系列值的治療參數(shù)（如劑量、頻率和持續(xù)時間），從而導致免疫治療過度治療及其不良反應的證據(jù)越來越多。本文，研究者提出了一種在大型3期腫瘤試驗中實施的新設計模式，可以加速研究者確定最佳治療方案。

傳統(tǒng)的早期試驗設計不適合免疫療法

腫瘤治療早期試驗設計的當前概念是在20世紀70年代和80年代細胞毒性化療時代發(fā)展起來的，相關(guān)數(shù)據(jù)表明，化療藥物的劑量和生物效應之間為正相關(guān)。因此，設計了早期試驗來確定新藥物的最大耐受劑量，即不會導致嚴重短期毒性的最高劑量。藥代動力學分析的重點是作為生物標志物的血液分布測量。隨后對劑量和給藥方案進行優(yōu)化，以最大限度地提高藥物遞送和可用性。但是，對于那些基本作用機制尚不清楚、沒有有效生物標志物指導開發(fā)的藥物，應該如何選擇劑量和方案？

靶向T細胞抑制性受體的單克隆抗體（免疫檢查點抑制劑）就是一個很好的例子。pembrolizumab、nivolumab和cemiplimab等免疫檢查點療法以PD-1為靶點，而阿替利珠單抗、阿維魯單抗和度伐利尤單抗以PD-L1為靶點。人們對它們的作用機制和最優(yōu)分布特征知之甚少。另外，免疫檢查點療法可能作用于腫瘤部位的T細胞，或增強遠處T細胞，如引流淋巴結(jié)內(nèi)T細胞的活化和遷移。長期停藥之后仍然能夠在患者身上觀察到臨床反應和新的毒性表明這些藥物可能在靶受體可能不再具有活性，卻依然可能會有治療效果。最后，即使是PD-1占有率（與藥物結(jié)合的PD-1分子的比例）和臨床效果之間的關(guān)系也沒有研究透徹。

因此，免疫檢查點試驗設計比較復雜，由于有效的藥代動力學和動態(tài)生物標志物尚不清楚，因此需要進行具有相關(guān)臨床終點（如反應或生存期）的試驗以確定給藥劑量、頻率和持續(xù)時間的最佳參數(shù)。

抗PD-1藥物過度治療的臨床證據(jù)

多項證據(jù)表明，目前的免疫療法可能導致過度治療。鑒于采用為評估細胞毒性藥物而開發(fā)的常規(guī)劑量遞增方法，pembrolizumab和nivolumab的早期研究試圖確定這些藥物的最大耐受劑量，但由于沒有明確的劑量-反應關(guān)系，一直未能確定。這些證據(jù)來自于pembrolizumab I期劑量爬坡試驗KEYNOTE-001中，pembrolizumab的劑量范圍為每2周1mg/kg至10mg/kg ，nivolumab的劑量范圍在每2周0.1 mg/kg至10mg/kg之間觀察到的結(jié)果。

對于nivolumab，8周時的受體占有率在劑量范圍內(nèi)（0.1–10.0 mg/kg）沒有顯著差異。至關(guān)重要的是，盡管藥物在幾天內(nèi)就從體內(nèi)循環(huán)中被清除了，但在單次輸注8周后，受體占用率達到了59–81%的非劑量依賴性平穩(wěn)期。其他研究數(shù)據(jù)很少，但在2022年，一份關(guān)于五名長期使用nivolumab后停用的患者的報告中，受體占有率在停藥后20周至30周期間為40%至90%不等。盡管沒有公布pembrolizumab治療后PD-1受體的占有率的文章，但作為1期臨床研究的一部分，用白細胞介素-2釋放測定法評估pembrolizumab抗PD-1對T細胞的影響功能。這項研究幾乎沒有證據(jù)表明存在劑量-反應關(guān)系，尤其是在1–10 mg/kg的范圍內(nèi)。

這些發(fā)現(xiàn)與PD-1抑制劑的高親和力一致，在低藥物濃度下即可產(chǎn)生靶受體飽和。對于nivolumab，0.04?μg/mL足以在體外占據(jù)超過70%的PD-1分子。該濃度是酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測到的最低血清水平的三分之一，這表明常規(guī)的血清藥物濃度峰值和谷值測量可能不會是指導最佳給藥劑量和給藥頻率的相關(guān)標志物。

盡管pembrolizumab 1期試驗的數(shù)據(jù)顯示，在注射0.1mg/kg劑量的一個周期后能夠?qū)崿F(xiàn)目標受體的飽和，并進行了藥物分布和受體占用建模，以獲得2期推薦劑量。這些研究表明，在血管化不良的腫瘤區(qū)域內(nèi)，在藥物谷濃度下，需要2 mg/kg才能達到90%的占有率。

該模型做出了一些關(guān)鍵假設：

• 首先，預先存在的浸潤腫瘤的T細胞是pembrolizumab的主要靶點，而不是循環(huán)或淋巴結(jié)駐留細胞；

• 第二，藥物清除的動力學是恒定的；

• 最后，藥物作用是轉(zhuǎn)瞬即逝的，即一旦PD-1受體不再結(jié)合，pembrolizuma所產(chǎn)生的抗腫瘤功能就會恢復到基線狀態(tài)。

盡管在濃度測試范圍內(nèi)沒有展示出很明確的劑量-反應關(guān)系，但有證據(jù)表明：藥物清除和臨床反應之間存在關(guān)系。對KEYNOTE-002和KEYNOTE-010數(shù)據(jù)的重新分析表明，注射pembrolizumab第一劑后的清除緩慢與總生存率提高有關(guān)。引人注目的是，這種效果與所給的劑量無關(guān)（2 mg/kg vs 10 mg/kg）。除了有證據(jù)表明清除率隨著時間的推移而下降與腫瘤穩(wěn)定和代謝正常化有關(guān)外，這些數(shù)據(jù)表明清除率本身與腫瘤反應無關(guān)，而是腫瘤惡病質(zhì)等混雜因素的重要性，這些因素可能獨立影響抗體清除率并與患者預后相關(guān)。此外，越來越多的證據(jù)表明，延長治療時間可能是不必要的。盡管pembrolizumab治療NSCLC的有效期長達2年，但對治療有反應和按計劃停止的患者，在2年時，或因毒性而提前停止，在治療后表現(xiàn)出持久的反應。在黑色素瘤中，類似的證據(jù)表明，因毒性或完全緩解而在進展前停止治療的患者與繼續(xù)治療的患者具有同等的結(jié)果。

目前，對于在臨床實踐中實施替代給藥方案所需的證據(jù)水平缺乏共識。未來，隨著FDA的Optimus項目的實施，以及在藥物開發(fā)過程中對暴露-反應關(guān)系的更深入理解，這種情況很可能會發(fā)生改變。然而，對于目前已經(jīng)獲批的抗腫瘤藥物，優(yōu)化劑量的需求尚未得到滿足。從這個角度來看，我們就促進和加速實踐中采用替代給藥方案所需的證據(jù)水平提出了切實可行的建議。

延伸閱讀：FDA支持腫瘤藥物開發(fā)中劑量優(yōu)化

FDA腫瘤學卓越中心的Optimus項目，該項目將為抗腫瘤藥物廠家制定新的指南，以便在早期臨床研究中對更廣泛的劑量進行開發(fā)探索。具體目標包括：

• 通過指導原則、研討會、和其他公開會議傳達對劑量探索和劑量優(yōu)化的期望；

• 為藥物開發(fā)人員提供機會并鼓勵其在開發(fā)計劃的早期與FDA腫瘤審查部交流，在進行旨在注冊的研究之前，討論劑量探索和劑量優(yōu)化；

• 制定劑量探索和劑量優(yōu)化策略，在劑量選擇中利用非臨床和臨床數(shù)據(jù)，包括在研究中對一系列劑量進行隨機評估。這些策略的重點將放在開發(fā)計劃中盡早進行這些研究，并盡可能有效地為患者帶來有希望的新療法。

Optimus項目一個直接的例子為納武利尤單抗的批準劑量為每2周3 mg/kg（Q2W）。隨后，基于建模和模擬研究中類似的平均穩(wěn)態(tài)濃度，批準了240 mg Q2W和480 mg每4周（Q4W）的固定劑量。

確定免疫療法給藥的最佳頻率

降低pembrolizumab給藥頻率的（REFINE Lung）研究

為了找到治療晚期非小細胞肺癌的一線pembrolizumab（200 mg IV）的最佳給藥頻率，REFINE Lung將招募1750名沒有在治療6個月后出現(xiàn)進展性疾病，并計劃繼續(xù)使用pembrolizumab治療的晚期非小細胞肺癌。患者隨機分布在對照組（6周一次的pembrolizumab）或四個給藥頻率降低組中的一個（9、12、15和18周；圖1）。

圖1：降低pembrolizumab給藥頻率（REFINE Lung）研究流程圖

為了降低患者不必要地接受可能不如對照組有效的降低給藥頻率治療的風險，研究者將首先隨機將患者分配到一項內(nèi)部試點研究中，比較6周治療和12周治療效果。如果中期分析沒有顯示12周治療效果明顯較差，隨后招募的患者也將被隨機分配到9、15和18個每周治療頻率組。主要研究終點是2年的總生存率。次要研究終點，包括生活質(zhì)量、毒性和確定的最佳劑量頻率的成本效益。重要的是，在降低頻率組中疾病進展的患者將接受疾病進展后的標準治療方案，并重新升級為標準的6周治療。

參考文獻

Ghorani E, Quartagno M, Blackhall F, Gilbert DC, O'Brien M, Ottensmeier C, Pizzo E, Spicer J, Williams A, Badman P, Parmar MKB, Seckl MJ; REFINE-Lung Investigators. REFINE-Lung implements a novel multi-arm randomised trial design to address possible immunotherapy overtreatment. Lancet Oncol. 2023 May;24(5):e219-e227. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00095-5. PMID: 37142383.