胃酸分泌相關信號通路

胃酸分泌過程中，壁細胞H+-K+-ATP酶是泌酸的最終和最關鍵環(huán)節(jié)。刺激胃酸分泌的主要途徑包括旁分泌（腸嗜鉻細胞分泌的組胺）、內(nèi)分泌（G細胞分泌的胃泌素）、神經(jīng)內(nèi)分泌（腸神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)纖維分泌的膽堿能），這些因子結(jié)合壁細胞膜上相應受體，通過細胞內(nèi)第二信使（鈣離子、cAMP等）激活蛋白激酶，使壁細胞漿管狀囊泡運載H+-K+-ATP酶向壁細胞頂膜移行，并最終使酶嵌入壁細胞頂膜，在H+-K+-ATP酶的作用下與胞外K+交換，泵出H+。

胃酸分泌包括三個階段：腦期、胃期和腸期。腦期指食物刺激中樞神經(jīng)，通過迷走神經(jīng)傳出支前神經(jīng)元與腸神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元形成突觸，刺激腸神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，將信號傳至胃黏膜，調(diào)節(jié)胃酸分泌；胃期指食物膨脹及營養(yǎng)物質(zhì)刺激胃酸分泌，包括胃體及胃竇部擴張感受器刺激迷走神經(jīng)以及胃腔內(nèi)氨基酸、鈣離子刺激鈣離子敏感受體（CaR），以及食物升高胃內(nèi)pH，刺激胃酸分泌；腸期指胃內(nèi)容物到達十二指腸時，釋放膽囊收縮素（CCK）、促胰液素（secretin）、胰高血糖素樣肽（GLP-1）等腸抑胃素，刺激胃竇部D細胞分泌生長抑素，抑制胃酸分泌。

組胺受體介紹

組胺，是由組氨酸在脫羧酶的作用下產(chǎn)生的（如下）。

許多組織，特別是皮膚、肺和腸黏膜的肥大細胞中含有大量的組胺。當組織受到損傷或發(fā)生炎癥和過敏反應時，都可釋放組胺。組胺化學結(jié)構(gòu)如下：

人體內(nèi)分布很多組胺受體，組胺除參與機體的炎癥/過敏（變態(tài)）反應外，還能調(diào)節(jié)胃酸的分泌。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它還是一種神經(jīng)遞質(zhì)，參與覺醒反應。

組胺受體亞型包括H1，H2，H3和H4。

組胺H1受體主要分布于皮膚和黏膜的血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、神經(jīng)元及免疫細胞表面，參與調(diào)節(jié)血管擴張、血管通透性、睡眠、記憶、血壓、頭痛、心動過速等。

組胺H2受體主要分布于胃壁細胞表面，參與調(diào)節(jié)胃酸分泌，還參與血管通透性、血壓、心動過速、支氣管擴張、氣道黏液分泌等反應。

組胺H3受體主要分布于組胺能神經(jīng)元表面，參與調(diào)節(jié)組胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以及減輕皮膚瘙癢，防止氣道過度收縮等。

組胺H4受體是新發(fā)現(xiàn)的組胺受體，主要參與粒細胞的分化，可能介導肥大細胞和嗜酸性粒細胞的趨化。

H2受體對胃酸分泌的調(diào)節(jié)

組胺由腸嗜鉻（ECL）細胞分泌，胃泌素或垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）可激活ECL釋放組胺。組胺受體為G蛋白偶聯(lián)受體。組胺與H2受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），致壁細胞內(nèi)第二信使cAMP升高，激活蛋白激酶A（PKA），活化的PKA進入細胞核，致下游效應器磷酸化反應，使壁細胞膜、骨架重新排列，為胃酸分泌做好準備。主要的效應器包括Ezrin，細胞骨架蛋白，影響壁細胞極化及含H+-K+-ATP酶的管狀囊泡的重新生成，Ezrin減少致管狀囊泡向壁細胞頂膜融合受阻，減少胃酸分泌；Lasp-1，一種F-actin結(jié)合蛋白，影響胃酸分泌。

G蛋白由3個不同亞基（α、β、γ）構(gòu)成，靜息狀態(tài)下，α亞基結(jié)合GDP?；钚誀顟B(tài)下，α亞基結(jié)合的是GTP，α亞基與β和γ亞基分開，在Mg2+或Mn2+存在的條件下在腺苷酸環(huán)化酶催化下將ATP轉(zhuǎn)化成cAMP。

XA02BA H2受體拮抗劑（H2RA）

H2受體拮抗劑通過競爭性與H2受體結(jié)合，阻止組胺與H2受體的結(jié)合，從而阻斷下游信號通路傳導，起到抑制胃酸分泌的作用。H2受體拮抗劑主要由三部分構(gòu)成：堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán)+易曲繞的四原子鏈+含氮的平面極性基團。

堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán)為活性必須，可形成陽離子，與受體上的陰離子部位結(jié)合；含氮的、平面型、有極性的“硫脲基團”可通過氫鍵與受體結(jié)合；連接基團多為易曲繞旋轉(zhuǎn)的柔性四原子鏈，以含硫為佳。為增強分子的脂溶性，改善吸收，可引入疏水性基團增強脂溶性。

13.法莫替丁，F(xiàn)amotidine

法莫替丁為第三代組胺H2受體拮抗劑，由日本山之內(nèi)研制開發(fā)，商品名Gaster（高舒達）。目前為安斯泰來旗下品牌。1985年獲得美國FDA批準上市，1990年國內(nèi)仿制藥上市。

法莫替丁化學結(jié)構(gòu)如下：

14.雷尼替丁，Ranitidine

1977年由英國葛蘭素史克子公司Allen&Hanburys開發(fā)，商品名Zantac，1981年英國上市。雷尼替丁化學結(jié)構(gòu)如下：

適應癥：用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合征及其他高胃酸分泌疾病。預防應激性潰瘍引起的消化道出血。非甾體抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷。用于全身麻醉或大手術(shù)后及衰弱昏迷患者,防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

總體來說，H2RA療效遜色于質(zhì)子泵抑制劑，起效慢，作用時間短，抑酸能力稍差。抑酸強度：法莫替?。纠啄崽娑?。H2RA使用期間可能誘發(fā)快速耐藥現(xiàn)象，停用H2RA后可能致胃酸反跳，可通過血腦屏障，由于其抗雄激素活性引起生殖系統(tǒng)癥狀（法莫替丁無，雷尼替丁幾乎無）。反跳現(xiàn)象可能是由于H2RA涉及到組胺，組胺為神經(jīng)類遞質(zhì)，長期用藥導致神經(jīng)抑制，停藥后無法迅速恢復，導致反跳現(xiàn)象。

XA02BC 質(zhì)子泵抑制劑（PPI）

H+、K+、ATP酶是胃分泌H+的最終共同途徑，它存在于胃壁細胞分泌小管的細胞膜，借助ATP降解供能進行H+、K+交換，特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)高酸狀態(tài)。質(zhì)子泵抑制劑為苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細胞膜，聚積在強酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺化合物，與H+、K+-ATP酶的巰基共價結(jié)合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導的胃酸分泌。

PPIs藥物的構(gòu)效關系中必須有三個結(jié)構(gòu)部分：吡啶環(huán)、亞磺酰基和苯并咪唑環(huán)，通過對吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進行修飾能增強此類化合物抑制胃酸的功能。PPIs藥物主要結(jié)構(gòu)如下圖所示：

PPIs的作用可分為三個步驟：

第一步，PPIs入血后通過循環(huán)系統(tǒng)進入壁細胞，在胃壁細胞分泌小管的產(chǎn)酸區(qū)域被質(zhì)子化。

第二步，在泌酸的壁細胞或近酶區(qū)，通過結(jié)構(gòu)重排轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活化形式。

第三步，這些活性產(chǎn)物與壁細胞上的H+/K+-ATP酶上的半胱氨酸結(jié)合形成二硫鍵，從而抑制酶的活性，使壁細胞的H+不能轉(zhuǎn)運到胃腔中，從而抑制胃酸分泌而發(fā)揮特異性治療作用。

第一代質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑、蘭索拉唑鈉和泮托拉唑鈉。起效慢，生物利用度低，半衰期短，藥物相互作用及療效個體差異大。

第二代質(zhì)子泵抑制劑：雷貝拉唑鈉、艾司奧美拉唑鈉、艾普拉唑。二代質(zhì)子泵由于對吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進行了修飾，因此增強了化合物抑制胃酸的功能。使得臨床抑酸效果好、起效快、半衰期相對較長、24小時抑酸、療效確切、藥物相互作用，另外由于增加了修飾，由個體差異較小的代謝酶進行代謝，因此藥物個體差異小。

PPIs存在一些不良反應，比如：pH變化導致胃內(nèi)細菌過度生長，胃內(nèi)亞硝酸鹽及胃泌素升高，引起胃嗜鉻細胞增生和類瘤生成，同時可能會有細菌感染，腸道感染，腹瀉等癥狀；酸性條件更有利于Ca2+吸收，胃酸水平下降可能影響鈣的吸收，PPIs降低酸性環(huán)境，引起低鈣血癥，進而骨質(zhì)疏松增加骨折風險；缺鐵，食物中的鐵大多為三價鐵，F(xiàn)e3+需要在胃內(nèi)酸堿度小于3的時候，在胃酸的作用下被還原為Fe2+，經(jīng)過還原形成的Fe2+有利用機體的吸收；還可能會導致維生素B12缺乏（胃酸和胃蛋白酶作用下使維生素B12與食物分開，方便B12吸收。由于PPIs使得胃酸和胃蛋白酶作用減弱，因此影響B(tài)12體內(nèi)吸收）。

15.奧美拉唑，Omeprazole

奧美拉唑是一種單烷氧基吡啶化合物，與H+/K+-ATP 酶有2 個結(jié)合部位(半胱氨酸殘基831 和892)，可選擇性、非競爭性地抑制壁細胞膜中的H+/K+-ATP酶。

奧美拉唑由阿斯利康開發(fā)，并于1988年上市，商品名為“洛賽克”。上市后銷售額增長迅速，1996年即成為世界頭號暢銷藥，銷售額約34億美元，在2000年曾創(chuàng)下62.6億美元的佳績。2001年專利期滿后，洛賽克銷售額則逐年走低。

奧美拉唑化學結(jié)構(gòu)如下：

奧美拉唑口服常釋劑屬2020年第1批集采藥物。集采需求如下：

集采中選公司如下：

集采中各省首年約定采購量（折成10mg/粒）計算基數(shù)合計23.3億粒，如下圖：

各中選公司的約定采購量（折成10mg/粒）及金額如下圖：

山東羅欣藥業(yè)根據(jù)約定采購量計算的采購金額為1.8億元，占比約75%。海南海靈化學制藥公司根據(jù)約定采購量計算的采購金額約為6000萬元，占比月25%。

奧美拉唑注射劑屬2022年第1批集采藥物。集采需求如下：

集采中選公司如下：

集采中各省首年約定采購量（折成20mg/瓶）計算基數(shù)合計1.6億瓶，云南對應的采購金額最高，具體如下圖：

各中選公司的約定采購量（折成20mg/瓶）及金額如下圖：

注射用奧美拉唑鈉約定采購量對應的金額達7,354萬美元。中選公司達10家，華北制藥中選采購量對應的金額最高，為991萬元。

16.埃索美拉唑（艾司奧美拉唑），Esomeprazole

艾司奧美拉唑是奧美拉唑的純左旋異構(gòu)體。左旋體增強了化合物與受體的特異性結(jié)合，埃索美拉唑是由英國阿斯利康公司2002年推出的換代產(chǎn)品，商品名為“耐信”，該產(chǎn)品是全球增長速度最快的質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品。

艾司奧美拉唑化學結(jié)構(gòu)如下：

埃索美拉唑（艾司奧美拉唑）口服常釋劑屬2021年第1批集采藥物。集采需求如下：

集采中選公司如下：

集采中各省首年約定采購量（折成20mg/片）計算基數(shù)合計1.35億片，福建對應的采購金額最高，具體如下圖：

各中選公司的約定采購量（折成20mg/片）及金額如下圖：

艾司奧美拉唑約定采購量對應的金額達2.65億美元。有4家中選公司，包括石藥集團歐意藥業(yè)、廣東東陽光藥業(yè)、江西山香藥業(yè)及正大天晴藥業(yè)。廣東東陽光藥業(yè)中選采購量對應的金額最多，達7,977萬元。

艾司奧美拉唑鈉注射液為2021年第2批集采藥物。采購需求如下：

集采中選公司如下：

集采中各省首年約定采購量（折成20mg/支）計算基數(shù)合計4,565萬支，江蘇對應的采購金額最高，具體如下圖：

各中選公司的約定采購量（折成20mg/支）及金額如下圖：

艾司奧美拉唑注射劑中選公司十家，較為分散?？偧s定采購量對應的采購金額為9502.63萬元。其中山東裕欣藥業(yè)中選約定采購量最多，金額達1,774萬元。

17.艾普拉唑，Ilaprazole

艾普拉唑是一種強效離子泵抑制劑，由麗珠集團于2007年12月獲批上市，商品名為壹麗安，劑型為腸溶片。該產(chǎn)品為國內(nèi)消化治療領域第一個1.1類專利新藥。

18.蘭索拉唑，Lansoprazole

蘭索拉唑由日本武田制藥公司研發(fā)，1984年武田申請專利，1991年本品上市，1995 年首次獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準。自2009年以來，已作為美國非處方藥，由諾華公司以Prevacid 銷售，在澳大利亞由輝瑞以Zoton銷售。

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19.雷貝拉唑，Rabeprazole

雷貝拉唑由日本衛(wèi)材公司開發(fā)，1997年在日本首次上市，商品名為“波利特”。 該產(chǎn)品在美國專利到期時間為2013年5月。

20.泮托拉唑，Pantoprazole

泮托拉唑是德國百克頓公司于1994年上市的質(zhì)子泵抑制劑，商品名為“潘妥洛克”，在美國由惠氏制藥以Protonix商品名上市銷售。2005年8月專利期滿，美國專利保護延長至2010年。

XA02BX 其他治療消化性潰瘍病和胃食道反流病的藥物

胃黏膜保護藥物

胃黏膜防御修護的5個屏障：

一、黏液-HCO3-屏障：胃黏液主要包括胃腔內(nèi)可溶性粘液、上皮表面黏液凝膠層以及黏液細胞囊泡內(nèi)的黏液。平均厚度180μm，主要成分表層：糖蛋白，次層磷脂。含有HCO3-，起到潤滑與機械保護作用，阻止細菌、抗H+反彌散；

二、上皮層屏障：胃上皮細胞頂膜能抵御高濃度酸，胃上皮細胞之間緊密連接，胃上皮抗原，胃上皮細胞能夠快速更新。2~4日完全更新一次；

三、胃黏膜血流：運輸氧、養(yǎng)分、胃腸激素，維持胃黏膜結(jié)構(gòu)功能與更新。促進黏液生成和分泌。毛細血管呈窗孔結(jié)構(gòu)，攝取壁細胞產(chǎn)生的HCO3-，運輸至上皮細胞分泌入黏液層。如酸及其他損傷因子反流入黏膜，引起神經(jīng)介導胃黏膜血流量（GMBF）升高，限制損傷促進修復。前列腺素（PGs），一氧化氮（NO），降鈣素基因相關肽（CGRP）能顯著增加GMBF；

四、免疫細胞-炎癥反應：巨噬細胞/肥大細胞定居在固有層，作為警戒細胞感受異體成分，釋放炎癥介質(zhì)，增加粒細胞浸潤，形成適當炎癥反應。炎癥是“雙刃劍”，既有防御作用，其產(chǎn)生的“氧自由基”也有損傷作用；

五、修復重建因子：EGF（表皮生長因子），單鏈多肽，生理狀態(tài)主要由頜下腺和十二指腸Brunner腺分泌。黏膜損傷時潰瘍區(qū)附近多能干細胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌大量EGF，在局部與EGF受體結(jié)合，促進上皮修復。早期修復：損傷后數(shù)分鐘，EGF促進損傷周邊（愈合帶）上皮細胞移行覆蓋創(chuàng)面。晚期修復：EGF促進上皮細胞分裂，分化，增殖，完成再上皮化；促進某些低分化細胞進入潰瘍底部肉芽組織形成小管，轉(zhuǎn)化為腺體。bFGF（堿性成纖維生長因子）幾乎機體所有細胞都有表達，潰瘍局部成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞能生成并釋放bFGF，顯著促進肉芽組織內(nèi)新生血管生成。

其他防御修復因子：三葉肽-小分子多肽，帶有三對二硫鍵，呈三葉狀結(jié)構(gòu)；非常穩(wěn)定，能抗酸、抗蛋白酶分解、抗熱；有三種類型，以部位特異性方式在胃腸上皮表面表達。TFF1：遍布胃上皮；TFF2：遠端胃上皮和十二指腸腺；TFF3：全小腸和大腸上皮。保護作用：與黏液凝膠層中糖蛋白結(jié)合形成復合物，加強黏液凝膠層；是黏膜損傷的快速反應肽，在早期修復階段上調(diào)表達：愈合帶上皮基側(cè)面受體結(jié)合腔內(nèi)三葉肽，與EGF協(xié)同，促進上皮細胞的遷移修復。

巰基-氧自由基清除系統(tǒng)：胃黏膜富含非蛋白巰基（NPSH）95%以上為還原型谷胱甘肽（GSH）+谷胱甘肽過氧化物酶及谷胱甘肽還原酶。胃黏膜受腔內(nèi)刺激激發(fā)免疫細胞炎癥反應，白細胞浸潤，生成氧自由基，氧自由基造成黏膜損傷。

熱克體蛋白（HSP）：為生物界廣泛存在的一類高度保守性蛋白，正常狀態(tài)下低水平表達，與蛋白轉(zhuǎn)位、折疊和裝配有關，稱“分子伴侶”，應激狀態(tài)下（熱休克、葡萄糖饑餓、病原菌感染等）高表達，抑制應激誘導的胃黏膜細胞凋亡。

胃黏膜保護作用機理：覆蓋形成保護層，隔離損傷因子。黏液糖蛋白/磷脂增加；增加HCO3-，加快上皮細胞更新速度，提高前列腺素，提高血流量，提高巰基，降低氧自由基，提高EGF及其受體，提供bFGF及其受體。

21.吉法酯，Gefarnate

最初由卷心菜分離，后由Adami等合成。兼有預防和治療作用。吉法酯片由中國醫(yī)藥(集團)上海公司、日本生晃榮養(yǎng)藥品株式會社進口并上市銷售。吉法酯化學結(jié)構(gòu)如下：

適應癥：用于急慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍、胃酸過多、胃灼熱、腹脹、消化不良、空腸潰瘍及痙攣，具有加速新陳代謝，調(diào)節(jié)腸胃機能和胃酸分泌，加強黏膜保護等作用。

機制：吉法酯能夠保護胃粘膜，促進潰瘍修復愈合，通過提高胃黏膜組織內(nèi)前列腺水平及氨基己糖濃度以恢復或加強胃黏膜屏障的保護作用，增加胃黏膜血流量，促使?jié)儾可掀ぴ偕?/p>

22.硫糖鋁，Sucralfate

C12H14Al16O75S8 ，含8個硫酸根的蔗糖硫酸酯鋁鹽，分子量為2086.74，呈非結(jié)晶形式，弱堿性?；瘜W結(jié)構(gòu)示意圖如下：

1968年硫糖鋁（Sucralfate）作為抗消化性潰瘍制劑在日本問世后，相繼在世界各國廣泛應用。硫糖鋁（Sucralfate），無味，有引濕性，是有效的抗消化性潰瘍藥，具有保護潰瘍面，促進潰瘍愈合的作用。

酸性條件下，鋁鹽與蔗糖硫酸根中解離出來，蔗糖硫酸根帶負電荷。解離出的硫酸蔗糖復合離子聚合成不溶性的帶負電荷的膠體，能與潰瘍面帶正電荷的蛋白質(zhì)滲出物相結(jié)合，形成一層保護膜覆蓋于潰瘍面，促進潰瘍愈合。還具有吸附胃蛋白酶和膽汁酸作用，能與胃蛋白酶絡合，抑制該酶分解蛋白質(zhì)，并能與胃黏膜蛋白絡合成保護膜，阻止胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸的滲透、侵蝕。促進內(nèi)源性前列腺素的合成以及吸附表皮生長因子（EGF)，使之在潰瘍處濃集利于粘膜再生。

23.瑞巴派特，Rebamipide

1990年作為胃潰瘍和急慢性胃炎的藥物首先在日本上市，化學結(jié)構(gòu)如下：

適應癥：用于胃潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎引起的糜爛、出血及炎癥。

機制：通過上調(diào)胃黏膜內(nèi)各種生長因子及前列腺素E2表達，起到促進組織修復、抑制炎癥反應、增強黏膜屏障功能及抑制氧自由基損傷等作用。清除自由基，通過降低脂質(zhì)過氧化等作用保護因自由基所致的胃黏膜損傷。抑制炎性細胞浸潤?？稍黾哟笫蟮奈葛ひ毫?、胃黏膜血流量及胃黏膜前列腺素含量，并可促進大鼠胃黏膜細胞再生、使胃內(nèi)堿性物質(zhì)分泌增多。

24.替普瑞酮，Geranylgeranylacetone

替普瑞酮由衛(wèi)材于1984年在日本上市。

適應癥：主要用于急性胃炎、慢性胃炎急性加重期，胃黏膜病變，如糜爛、出血、潮紅、浮腫的改善，以及胃潰瘍。

機制：能促進胃黏膜中高分子糖蛋白的合成，提高黏液濃度，促進黏膜修復，提高黏膜的防御功能，強化抗?jié)冏饔谩Ｒ材芡ㄟ^增加黏膜組織NO合酶和NO的含量，促進局部內(nèi)源性前列腺素的合成，促進防御和黏膜修復。

談判及競價藥品

XA02BC注射用艾普拉唑鈉，Ilaprazole sodium

為談判藥品，為麗珠集團獨有的品種。由麗珠集團麗珠制藥廠持有批文，2020年1月1日至2021年12月31日采購價格為156元（10mg/支）。2022年1月1日以后采購價格降為71元（10mg/支）。降價幅度達54%。

XA02BC 奧美拉唑碳酸氫鈉干混懸劑

為談判藥品，由南京海納醫(yī)藥科技股份有限公司和濟寧華能制藥廠有限公司生產(chǎn)供應。談判采購價格為2.39元/20mg，4.15元/40mg。

鉀離子競爭性酸阻斷劑（P-CAB）

P-CABs也屬于質(zhì)子泵抑制劑。在酸性環(huán)境中，P-CABs?立刻質(zhì)子化，并以氫鍵和靜電相互作用的方式競爭性地結(jié)合于質(zhì)子泵?E2?P.H+構(gòu)象的?K+高親和性位點，阻礙H+/K+交換，抑制酶催化的中間狀態(tài)，從而達到抑制胃酸分泌的作用。

PPIs的局限性

PPI是治療反流性食管炎（RE）的主要藥物，但是其存在幾方面局限性：一、作為一種前體藥物，PPI需在酸性環(huán)境中活化，且不穩(wěn)定；二、PPI的半衰期通常為0.5-2.1小時，需要多次用藥才能持久抑酸，這導致反流性食管炎患者癥狀控制不佳，尤其是夜間癥狀；三、PPI只能與活化的H+/K+-ATP酶結(jié)合（即已經(jīng)在壁細胞上的酶結(jié)合），起效較慢；四、PPI的抑酸作用受CYP2C19基因多態(tài)性影響（由于經(jīng)CYP2C19代謝，由于其多態(tài)性導致代謝速度一同），因此不同的患者療效差異較大，其中平均治愈率也僅有61.6%；五、PPI與H-K-ATP酶共價結(jié)合，不可逆地使泵分子失活。

P-CAB的不同特點

P-CAB通過競爭性結(jié)合H+/K+-ATP酶的鉀離子結(jié)合部位，起到抑酸作用。與PPI不同，P-CAB可直接抑制H+/K+-ATP酶，無需在強酸環(huán)境下活化。也就是說，無論 H+/K+-ATP 酶活化與否，P-CAB均可與之結(jié)合，抑酸作用更強。

P-CAB雖同樣是作用于質(zhì)子泵，但不同于PPI的共價鍵結(jié)合，P-CAB以氫鍵和靜電相互作用的方式競爭性可逆地與H+-K+-ATP酶結(jié)合。除了像PPI一樣抑制掉活性泵，P-CAB因無需酸激活，所以在胞內(nèi)pH高的環(huán)境下也能發(fā)揮作用，抑制掉靜息泵，故起效更快，抑酸也更充分，還不受進食影響，餐前餐后服用均可。

因其主要經(jīng)CYP3A4代謝，故不受CYP2C19基因多態(tài)性影響。可以說做到了“更快、更強、更久”。

這類藥原來翻譯為“拉贊”，后來才叫“拉生”。2007年，首個鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）瑞伐拉贊（Revaprazan）（韓國Yuhan）在韓國問世，2015年日本武田的伏諾拉生（Vonoprazan）在日本上市，2018年CJ Healthcare的替戈拉生（Tegoprazan）在韓國上市。

我國P-CAB藥物進展

最早為武田的富馬酸伏諾拉生和羅欣藥業(yè)的替戈拉生在國內(nèi)獲批上市。隨后國內(nèi)鹽酸凱普拉生獲批。

鹽酸凱普拉生片是由江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司申報的P-CAB 1類創(chuàng)新藥，適用于十二指腸潰瘍和反流性食管炎的治療。2022 年 9 月 19 日，復星醫(yī)藥控股子公司上海復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司（“復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)”）與江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司（“柯菲平醫(yī)藥”）簽署許可協(xié)議，雙方將聯(lián)合開發(fā)并由復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獨家商業(yè)化鹽酸凱普拉生，合作領域包括鹽酸凱普拉生口服制劑和普通注射劑的所有可用適應癥，雙方將在全球范圍內(nèi)開展合作。2023年，國家藥品監(jiān)督管理局批準鹽酸凱普拉生片上市。

2021年3月，揚子江藥業(yè)旗下上海海尼藥業(yè)與韓國Daewoong Pharmaceutical（大熊制藥）就P-CAB藥物 Fexuprazan（鹽酸非蘇贊拉生片）達成中國市場戰(zhàn)略合作許可協(xié)議。海尼藥業(yè)負責Fexuprazan在中國的臨床開發(fā)和上市申報，揚子江藥業(yè)負責該藥在國內(nèi)的銷售，而大熊制藥將最高獲得3800億韓元（約22億元人民幣）的合作付款，包括204億韓元（約1.2億元人民幣）的首付款和136億韓元（約0.8億元人民幣）里程碑付款等費用。

2021年10月，上海醫(yī)藥6.9億元引進X842（信諾拉生）。公開資料顯示，X842是貴州生諾生物科技有限公司在研的一款P-CAB，為新結(jié)構(gòu)、新機理的新型抑酸藥物。目前，生諾醫(yī)藥提交的X842上市申請已經(jīng)獲得NMPA受理，有望成為國內(nèi)第四款P-CAB。

富馬酸伏諾拉生片

伏諾拉生是首個全新機制抑酸藥物鉀離子競爭性酸阻斷劑（P-CAB），于2015年在日本獲批上市，2018年3月我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心正式受理了沃克（富馬酸伏諾拉生）的上市申請。2019年12月18日富馬酸伏諾拉生在我國正式批準上市，用于治療反流性食管炎，也成為了首款進入中國的鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CABs）。

伏諾拉生在中國的專利于2026年到期，目前已有一批仿制藥企布局了伏諾拉生的仿制藥，如正大天晴、山東新時代等。其中，山東新時代的富馬酸伏諾拉生片摘得“首仿”，于2022年7月獲得國家藥監(jiān)局批準上市。

富馬酸伏諾拉生化學式如下：

富馬酸伏諾拉生為2023年3月1日至2024年12月31日談判藥物，經(jīng)查，目前富馬酸伏諾拉生在國內(nèi)有3家公司持有批文，分別是：武田制藥、四川海納藥業(yè)有限公司和山東新時代藥業(yè)有限公司。

替戈拉生片

2022年4月13日，羅欣藥業(yè)1類創(chuàng)新藥替戈拉生片（商品名：泰欣贊）獲批用于治療反流性食管炎，成為中國第二款獲批的P-CAB。獲批上市。2015年10月，山東羅欣藥業(yè)與韓國HK inno.N Corporation達成合作協(xié)議，獲得替戈拉生片抑酸劑在中國境內(nèi)獨家研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。替戈拉生片是首個獲批的境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)持有及生產(chǎn)的P-CAB類藥物。

目前，替戈拉生已通過2022年醫(yī)保談判。替戈拉生片化學結(jié)構(gòu)如下圖：

替戈拉生片為2023年3月1日至2024年12月31日談判藥物，國內(nèi)僅山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司擁有批文。