大家都知道生命的起源：精子和卵子遇到一起，開始分裂分化，最終形成一個完整的個體，從母體中娩出。

但是你有想過不一樣的“開局”嗎？如果能不用那么復(fù)雜的一步步結(jié)合就能“創(chuàng)造”出生命的原料，那么相比生物組件的替換也會容易很多吧。

為了解決“器官移植”緊張的局面，一代代科學(xué)家競折腰，直到2012年諾獎的細(xì)胞重編程技術(shù)讓大眾看到了一絲絲希望：干細(xì)胞可以“創(chuàng)造”，那么或許器官再生也不是夢[1]？

今日，生物學(xué)頂刊《Nature》上發(fā)表的重磅研究可能為這個問題的解決提供了另一種思路：劍橋大學(xué)Magdalena Zernicka-Goetz教授團隊用幾種干細(xì)胞構(gòu)建了模擬胚胎，并發(fā)現(xiàn)這個“人造胚胎”擁有分化發(fā)育出各種器官的潛能[2]。

那就由小編帶領(lǐng)大家一起閱讀這篇文章，探尋這個“人造胚胎”里蘊藏的秘密。

在開啟正文之前，先讓我們一起來簡單了解一下胚胎發(fā)育的過程吧！

受精卵形成14天后，胚胎會通過n次分裂，進(jìn)入到一個關(guān)鍵時期：原腸胚。

圖注：受精卵發(fā)育到原腸胚的過程

而從原腸胚開始，胚胎細(xì)胞就正式開始向不同的組織器官的方向發(fā)展，可以區(qū)分為不同細(xì)胞群[3]。外胚層會發(fā)育成皮膚，神經(jīng)系統(tǒng)和其他外部組織，中胚層會發(fā)育成肌肉，骨骼系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)，而內(nèi)胚層會發(fā)育成消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的上皮組織。

圖注：胚胎從囊胚向原腸胚發(fā)展的過程

正因為此，“一入原腸深似海”，自此胚胎可以被看做一個小小的生命了。而本文的研究正是在以原腸胚為主體的胚胎上進(jìn)行的。

在以往的“人造胚胎”制造實驗中，胚胎干細(xì)胞（ESCs）往往作為“經(jīng)典原材料”，卻存在不能概括神經(jīng)發(fā)育的整個發(fā)育過程的問題[4]。

為了解決這個問題，這次的研究中，研究者們在ESCs的基礎(chǔ)上又加入了另外2種干細(xì)胞：胎盤發(fā)育中十分重要的滋養(yǎng)層干細(xì)胞（TSCs）和誘導(dǎo)表達(dá)了發(fā)育重要轉(zhuǎn)錄因子Gata4的胚外內(nèi)胚層干細(xì)胞（iXEN，“專注”腸道分化）。

圖注：人造胚胎和自然胚胎的發(fā)育過程

將這三種細(xì)胞一起培養(yǎng)4天，原腸胚形式的“人造胚胎”ETiX-胚狀體就初具雛形，繼續(xù)培養(yǎng)到6-8天，“人造胚胎”已經(jīng)和自然胚胎（第7.5-8.75天）高度相似，到8天實驗終止時，這二者在形態(tài)和分化內(nèi)容上不能說“毫不相干”，只能說“一模一樣”。

圖注：“人造胚胎”第8天（下）和自然胚胎第8.75天（上）在形態(tài)等方面高度相似

為了實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性和科學(xué)性，除了細(xì)胞種類，研究者們還實時監(jiān)測了各種不同分化方向細(xì)胞的占比、出現(xiàn)的時間線、以及基因表達(dá)，驚喜結(jié)果躍然紙上。

神經(jīng)系統(tǒng)

和自然胚胎一樣，在第6-8天，“人造胚胎”的神經(jīng)呈“爆發(fā)性”式發(fā)育，表達(dá)后腦和脊髓、前腦、中腦和中腦-后腦邊界標(biāo)記物的細(xì)胞一應(yīng)俱全，且細(xì)胞類型、表型和分化軌跡也和自然胚胎完全一致。甚至敲到其中一個關(guān)鍵基因，“人造胚胎”也能和自然胚胎表現(xiàn)出一樣的“反應(yīng)”。

體細(xì)胞團和心臟

在第7天，“人造胚胎”中發(fā)育出了骨骼肌、血管和皮膚的前體——體細(xì)胞團，且和第8天的自然胚胎表現(xiàn)出一樣的大小和細(xì)胞數(shù)；到了第8天，“人造胚胎”中出現(xiàn)了“心跳”，和自然胚胎第8.5天的情況相一致。

圖注：“人造胚胎”最早的心跳

原始生殖細(xì)胞

這個細(xì)胞群出現(xiàn)在外胚層的近后區(qū)域，在“人造胚胎”中于第6天出現(xiàn)，無論是在細(xì)胞表型還是數(shù)量上，都和7.5天的自然胚胎沒有差別。

除此之外，“人造胚胎”也是嚴(yán)格按照自然胚胎模板在發(fā)育，第6天開始分化出卵黃囊細(xì)胞，到第8天在卵黃囊中長出了血島，前腸和后腸袋也在第8天被檢測到，預(yù)示著腸道的發(fā)育。

“人造胚胎”相當(dāng)嚴(yán)謹(jǐn)，這些早期胚胎發(fā)育中十分重要、不可或缺的過程在人造胚胎中都“配備齊全”、“整裝待發(fā)”。

“人造胚胎”蓬勃生長，極大程度上模擬了自然胚胎的情況，這在科研和轉(zhuǎn)化上都具有巨大的意義。科研上，它能代替實驗動物胚胎成為簡便易得的試驗?zāi)Ｐ?；轉(zhuǎn)化上，研究者們相信，只要給予合適的生長誘導(dǎo)環(huán)境，人造胚胎有很大的可能成為解鎖“再生器官”的密碼。

但是，肯定很多人已經(jīng)開始思考倫理的問題了，這么發(fā)育下去，不會成為真正的胚胎嗎？答案自然是否定的。

首先，人造胚胎無法發(fā)育胎盤。搜集“人造胚胎”和自然胚胎中所有的26種細(xì)胞，獨獨有一種細(xì)胞在“人造胚胎”中檢測不到：對應(yīng)于自然胚胎胎盤簇的連接區(qū)的細(xì)胞。

這種細(xì)胞的缺失繼而導(dǎo)致“人造胚胎”胎盤外錐體（EPC）發(fā)育不完全，而EPC是胎盤發(fā)育的關(guān)鍵前體，EPC發(fā)育不全，“人造胚胎”的后續(xù)發(fā)育營養(yǎng)難以為繼，自然不可能成為真正胚胎[5]。

圖注：從EPC（左）到胎盤（右）[5]

除此之外，“人造胚胎”還是存在很多“小瑕疵”。和自然胚胎相比，在心臟發(fā)生過程中，“人造胚胎”沒有清晰的心臟環(huán)，心臟區(qū)域面積也偏小；在腸道的發(fā)育中，“人造胚胎”和自然胚胎的時間線一樣，分化軌跡卻不一樣；在卵黃囊的發(fā)育中，“人造胚胎”則更容易發(fā)育出“未成熟卵黃囊”，影響后續(xù)生長發(fā)育。

圖注：“人造胚胎”和自然胚胎的差異性：心臟面積更?。ㄗ螅?、腸道分化軌跡不同（右）

“人造胚胎”另辟蹊徑的“開局”已經(jīng)很“高仿”了，但是要“成為”自然胚胎還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，自然也就不用考慮胚胎倫理問題。

時光派點評

看完整個研究，小編不禁嘖嘖稱嘆：不愧是劍橋大學(xué)的大佬教授，竟能“手搓生命”，開辟新的“胚胎開端”方式。

這種“高仿原腸胚”在器官再生方面的潛力自然是不言而喻，但是要“制造”這么一個“人造胚胎”，還是需要來自小鼠的幾種干細(xì)胞，“原料”限制讓“人造胚胎”技術(shù)仍然局限在“需要孕鼠”的條件上。

那在這種情況下，就很適合將細(xì)胞重編程技術(shù)和該項技術(shù)結(jié)合起來?，F(xiàn)如今，細(xì)胞重編程領(lǐng)域正在試圖應(yīng)用IPS細(xì)胞誘導(dǎo)分化為可應(yīng)用的心臟組織[6]，那么如果用IPS細(xì)胞來代替胚胎干細(xì)胞呢？或許有一天，就能打破“干細(xì)胞”的條件限制，真正實現(xiàn)山中伸彌小時候的夢想：

不需要用人分離的胚胎干細(xì)胞，只需要用普通的體細(xì)胞進(jìn)行重編程，再進(jìn)行組合分化，就能培養(yǎng)出全新的、可替代的移植器官來，而千萬等待器官移植的人，也能被拯救于水火之中。

本研究題為《Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis》，發(fā)表于生物學(xué)頂級雜志《Nature》，通訊作者為劍橋大學(xué)教授Magdalena Zernicka-Goetz，第一作者為劍橋大學(xué)Gianluca Amadei，研究由NIH先鋒獎(DP1HD104575-01)、歐洲研究理事會（669198）、威康信托基金(207415/Z/17/Z)、開放慈善/硅谷社區(qū)基金會、韋斯頓海文斯基金會和滋養(yǎng)層研究中心支持。

—— TIMEPIE ——

參考文獻(xiàn)

[1] Yamanaka S. (2012). Induced pluripotent stem cells: past, present, and future. Cell stem cell, 10(6), 678–684. https://doi.org/10.1016/j.stem.2012.05.005

[2] Gianluca Amadei, Charlotte E. Handford, Chengxiang Qiu, Joachim De Jonghe, Hannah Greenfeld, Martin Tran, Beth K Martin, Dong-Yuan Chen, Alejandro Aguilera-Castrejon, Jacob H. Hanna, Michael Elowitz, Florian Hollfelder, Jay Shendure, David M. Glover & Magdalena Zernicka-Goetz. (2022).Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis. Nature,

[3] Tyser, R.C.V., Mahammadov, E., Nakanoh, S. et al. Single-cell transcriptomic characterization of a gastrulating human embryo. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04158-y

[4] Xu, P.-F. et al. Construction of a mammalian embryo model from stem cells organized by a morphogen signalling centre. Nature Communications 12, 3277 (2021).

[5] Estela Bevilacqua, Aline R. Lorenzon, Carla L. Bandeira, Mara S. Hoshida. (2014). 10 - Biology of the Ectoplacental Cone,The Guide to Investigation of Mouse Pregnancy. Academic Press, 113-124. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-394445-0.00010-2

[6] Takeda, M., Kanki, Y., Masumoto, H., Funakoshi, S., Hatani, T., Fukushima, H., Izumi-Taguchi, A., Matsui, Y., Shimamura, T., Yoshida, Y., & Yamashita, J. K. (2018). Identification of Cardiomyocyte-Fated Progenitors from Human-Induced Pluripotent Stem Cells Marked with CD82. Cell reports, 22(2), 546–556. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.12.057