長壽物種尿酸高？Cell重磅：橫跨41物種，探索超越雷帕霉素抗衰藥
作者名：余溫
“寄蜉蝣于天地，渺滄海之一粟?！痹趶V袤的自然界中，人類的生命就像蜉蝣一樣短暫。雖然我們不能變化為《逍遙游》中翱翔九天的鯤鵬，但以科學(xué)為工具，探索自然界中其他物種的長壽機(jī)制、不斷篩選新的延壽方法，是進(jìn)化賦予人類的獨(dú)有智慧。
近日，一篇由《Aging Cell》期刊主編、密歇根大學(xué)病理學(xué)教授Richard Miller，以及哈佛醫(yī)學(xué)院教授Vadim Gladyshev團(tuán)隊聯(lián)合發(fā)表于頂級科研期刊Cell的論文，使用高通量數(shù)據(jù)篩選出41個哺乳動物物種之間共同的長壽與衰老分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了一種延壽效果可能超越雷帕霉素的mTOR抑制劑[1]。
這項(xiàng)研究一方面進(jìn)行物種之間的橫向?qū)Ρ龋U明了自然界中長壽物種之間共同的長壽分子機(jī)制；另一方面，從單一物種內(nèi)部入手，揭示了已有的延壽干預(yù)措施如何起到延壽作用，為新型延壽措施的開發(fā)提供了宏觀方法。
PART 1 北冥有魚，其名為鯤：代謝與長壽的關(guān)系
通過物種之間的橫向比較，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的成年體重（adult weight, AW）與物種壽命之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系。例如，伊特魯里亞鼩鼱，體重1.8克，壽命為3.2年；而體重超過100噸的弓頭鯨，最大壽命可以超過200歲[1]。
然而，物種的成年體重與壽命并不是嚴(yán)格的線性相關(guān)關(guān)系。有些物種的壽命比根據(jù)體重預(yù)期的要長得多，例如裸鼴鼠、勃蘭氏蝙蝠和人類。這種可變的特征是在長期的進(jìn)化中形成的，其中涉及到多種可能有助于物種長壽的機(jī)制[1]。
而在物種內(nèi)部，體重通常與壽命呈負(fù)相關(guān)。所以靶向代謝途徑的延壽干預(yù)方法，例如敲除生長激素受體（GHRKO）、延壽藥物雷帕霉素、以及熱量限制（CR）等，能夠調(diào)節(jié)尿酸、NAD+、蛋氨酸等重要代謝生物標(biāo)志物的水平，起到“一邊減重，一邊延壽”的效果。下面簡要介紹上述3種代謝生物標(biāo)志物與壽命的關(guān)系。
圖注：尿酸、NAD+、蛋氨酸水平在物種間及物種內(nèi)受到延壽干預(yù)措施的影響。圖A-C綠色箭頭表示物種內(nèi)，藍(lán)色箭頭表示物種間。圖F：小鼠肝臟中的NAD +濃度在長壽干預(yù)后顯著增加。圖I：編碼NAD +合成酶1的Nadsyn1水平隨長壽干預(yù)上調(diào)。
1.尿酸
尿酸是與壽命強(qiáng)相關(guān)的生物標(biāo)志物之一。在物種間橫向?qū)Ρ葧r，研究者發(fā)現(xiàn)長壽物種尿酸濃度均較高。
在哺乳動物中，尿酸鹽通過尿酸酶（Uox）轉(zhuǎn)化為尿囊素。在長壽物種（如裸鼴鼠）中，尿酸酶基因Uox的表達(dá)水平很低，而人類甚至不表達(dá)Uox基因[2]，說明長壽哺乳動物似乎通過抑制Uox的活性來積累尿酸。
2019年的一項(xiàng)研究表明，尿酸可清除過氧亞硝酸鹽和羥基自由基，延長小鼠壽命和運(yùn)動耐力，并減少中風(fēng)小鼠的腦損傷[2]。
但是，過高的尿酸濃度也不利于延壽。比如本篇論文顯示，小鼠的尿酸濃度隨著延壽措施的干預(yù)而降低。另外，2012年，阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究表明，德系猶太人的長壽家族史與較低的血清尿酸水平有關(guān)[3]。
2.NAD+
關(guān)于細(xì)胞中的重要能量代謝輔酶NAD+的研究結(jié)果，多數(shù)集中在小鼠物種內(nèi)部，其水平高低受延壽干預(yù)措施的調(diào)節(jié)。
在小鼠中，NAD+水平隨年齡下降并影響“長壽蛋白”SIRT1功能，而補(bǔ)充煙酰胺單核苷酸 (NMN) 或煙酰胺核苷 (NR) 可以改善小鼠模型的健康壽命[4-6]。小鼠肝臟中的NAD +濃度在長壽干預(yù)后顯著增加[1]。
壽命延長還伴隨著參與NAD+生物合成的基因的上調(diào)，包括Naprt、Nampt、Nmnat3，以及編碼NAD+合成酶1的Nadsyn1。
3.蛋氨酸
最后，蛋氨酸降解產(chǎn)物L-胱硫醚（L-cystathionine）水平與小鼠壽命呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。該分子的消耗伴隨著負(fù)責(zé)其轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽的基因（Cth、Gclc和Gss）的顯著上調(diào)[7]。
另外，該途徑還會導(dǎo)致硫化氫的產(chǎn)生，硫化氫會在經(jīng)過熱量限制（CR）后的小鼠體內(nèi)積累，并有助于延長秀麗隱桿線蟲的壽命[8]。然而，大量硫化氫對人體有害，所以在飲食中限制蛋氨酸的攝入是必要的。
PART 2 適千里者，三月聚糧：延壽干預(yù)措施總結(jié)
1.mTOR抑制劑KU0063794
另外，此研究似乎發(fā)現(xiàn)了一種比雷帕霉素效果更優(yōu)的mTOR抑制劑。
研究者在25個月大的C57BL/6雄性小鼠飲食中添加10 ppm的KU0063794（一種人工合成的小分子藥物，可特異性抑制mTORC活性，分子式如上[9]），發(fā)現(xiàn)此成分將老年小鼠的剩余中值壽命和最大壽命分別延長了32.6%和10.9%[1]。
并且，考慮到使用雷帕霉素會導(dǎo)致葡萄糖耐受不良，研究者對接受KU0063794治療2個月的24個月大雄性小鼠進(jìn)行了葡萄糖耐受試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)KU0063794不影響老年小鼠的葡萄糖耐量。
圖注：葡萄糖耐量曲線
另外，論文還提供了KU0063794治療對小鼠體重、步態(tài)速度、虛弱指數(shù)、皮毛和眼睛相關(guān)特征的改善情況數(shù)據(jù)，結(jié)果均較為顯著[1]。
這些結(jié)果不僅說明KU0063794這種成分是潛在的有效mTOR抑制劑和延壽藥物，更說明本實(shí)驗(yàn)使用的GeneQuery數(shù)據(jù)搜索工具能夠有效地定位到與長壽和衰老的特征顯著相關(guān)的基因表達(dá)改變，進(jìn)而篩選出有效的延壽干預(yù)措施。
2.抑制氧化應(yīng)激
通過對長壽相關(guān)基因表達(dá)改變（expression changes，ECs）的研究，研究者發(fā)現(xiàn)，Keap1基因敲除和小鼠肝臟慢性缺氧與延壽相關(guān)。
缺氧反應(yīng)可防止與多種衰老相關(guān)疾病有關(guān)的線粒體功能障礙。研究表明，慢性缺氧可延長基因缺陷導(dǎo)致的遺傳性線粒體疾病小鼠的健康壽命和壽命[10]。
KEAP1是抗氧化調(diào)節(jié)因子NRF2的抑制劑。KEAP1的功能喪失突變延長了黑腹果蠅雄性的中位壽命[11]，而 NRF2同源基因（SKN-1）的過度表達(dá)增加了線蟲的平均壽命[12]。
總之，Keap1敲除和慢性缺氧會導(dǎo)致與種內(nèi)長壽相關(guān)的基因表達(dá)改變產(chǎn)生，并且不會顯著擾亂衰老或長壽物種的其他聚集性生物標(biāo)志物，是延長健康小鼠壽命的良好候選方法。
時光派點(diǎn)評
物種之間和物種內(nèi)部長壽分子特征的差異在于相應(yīng)基因的進(jìn)化時間和重要性。長壽物種的生物標(biāo)志物富含進(jìn)化上古老的、不耐受突變的基因，而延長壽命的干預(yù)措施主要影響耐受突變和拷貝數(shù)變異的年輕基因。
總體而言，在進(jìn)化時間尺度上的長壽（即長壽物種的產(chǎn)生）是通過對調(diào)節(jié)初級損傷出現(xiàn)及積累速度的基本機(jī)制而實(shí)現(xiàn)的（即DNA修復(fù)和先天免疫反應(yīng)的上調(diào)，以及IGF-1和PI3K-Akt通路的下調(diào)）[13]。
另一方面，大多數(shù)已有的延壽干預(yù)措施似乎是通過調(diào)節(jié)與代謝重塑相關(guān)的不太保守的成分（即氧化磷酸化、脂肪酸和氨基酸代謝的上調(diào)）和減緩因已經(jīng)積累的損傷而引起的二次有害過程（即NF-κB、補(bǔ)體和凝血級聯(lián)反應(yīng)的下調(diào)）來運(yùn)作的。
這兩種機(jī)制可能代表了處理分子層面損傷的互補(bǔ)方式，并提供了探索同時針對兩種長壽策略的抗衰療法的工具。
通過這些長壽和衰老特征，本研究篩選出了幾個可延長壽命和健康壽命的候選干預(yù)方法，包括慢性缺氧、肝細(xì)胞特異性Keap1基因敲除、KU0063794、AZD8055、GDC-0941 和抗壞血酸棕櫚酸酯。其中，最佳候選藥物之一KU0063794顯著延長了老年 C57BL/6小鼠的壽命和健康壽命。
本研究結(jié)果表明，基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和表觀基因組學(xué)的高通量數(shù)據(jù)研究可用于篩選有效延壽措施。期待KU0063794成分的更多延壽機(jī)制的挖掘。
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