糖尿病

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所致的，并且以高血糖為特征的代謝性疾病。胰島素是胰臟的內(nèi)分泌部分——胰島β細(xì)胞分泌的1種激素，用來降低血糖，保持人體血糖平衡的，同時促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成。

糖尿病分類

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，將糖尿病主要分為4大類型: I型糖尿病、II型糖尿病、其他特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病、繼發(fā)性糖尿病。

I型糖尿病為胰島素依賴型糖尿病。主要由自身免疫損害，使胰島β細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素絕對缺乏所致。I型糖尿病患者需依賴注射胰島素存活，否則會出現(xiàn)酮癥酸中毒，如不及時治療則有可能會出現(xiàn)生命危險。

II型糖尿病為非胰島素依賴型糖尿病，多數(shù)發(fā)病在35歲以后，體重超重或肥胖者居多。多數(shù)患者在飲食治療及口服降糖藥治療后可穩(wěn)定控制血糖，若病程較長、已出現(xiàn)胰島功能衰竭的II型糖尿病患者，同樣也需要補(bǔ)充胰島素來控制血糖。

其他特殊類型糖尿病則一般都有特殊的病因可查。如胰腺疾病造成的胰島素合成障礙，或同時服用了能升高血糖的藥物，或其他內(nèi)分泌的原因等。

繼發(fā)性糖尿病是指已有明確病因的糖尿病，如胰腺切除、急慢性胰腺炎、皮質(zhì)醇增多癥、肢端肥大癥等。

糖尿病藥物分類

糖尿病類藥物包括胰島素、二甲雙胍、磺酰脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、GLP-1受體激動劑、DDP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑等。

血液中葡萄糖的轉(zhuǎn)化靠2個重要分子來調(diào)節(jié)：胰島素和胰高血糖素。血糖太高時，胰腺中的β細(xì)胞分泌胰島素，降低血糖濃度；血糖太低時，胰腺中的α細(xì)胞分泌胰高血糖素，增加血糖濃度。

除控制胰島素的分泌調(diào)節(jié)血糖濃度外，還可通過促進(jìn)葡萄糖利用、延緩葡萄糖吸收等方式控制血糖。

糖尿病藥物分類、作用機(jī)制及代表藥物總結(jié)如下：

各類藥物作用機(jī)制

二甲雙胍類：二甲雙胍是從山羊草發(fā)現(xiàn)的。人們發(fā)現(xiàn)山羊吃了這種草藥會低血糖。初步發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可抑制肝糖輸出。二甲雙胍通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體1，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ATP下降，AMP升高，抑制糖異生，減少甘油到葡萄糖的轉(zhuǎn)換。同時AMP/ATP比例升高會激活A(yù)MPK信號通路，抑制脂肪合成，提高機(jī)體對胰島素的敏感性。通過作用于肝臟、肌肉和脂肪、增加非胰島素依賴組織對葡萄糖的利用，抑制肝糖原異生作用，降低肝糖原輸出，減少肝臟生產(chǎn)葡萄糖，發(fā)揮降糖作用。

磺酰脲及格列奈類：磺酰脲及格列奈類通過與胰島β細(xì)胞膜ATP依賴鉀（KATP）通道的磺酰脲受體（SUR）-1結(jié)合，促使KATP通道關(guān)閉，從而刺激內(nèi)源性胰島素分泌。代表藥物：格列本脲（第二代，1969年上市）、格列吡嗪（第二代，1984年上市）、格列美脲（第三代，1996年上市）、瑞格列奈（1998年上市）、那格列奈（1999年上市）。

α-糖苷酶抑制劑：通過抑制腸黏膜上的α-葡萄糖苷酶，使淀粉分解為葡萄糖的速度減緩，減少和延緩小腸對葡萄糖的吸收，以降低血糖，對餐后高血糖的作用比較明顯。代表藥物：阿卡波糖（1984年上市）、伏格列波糖（1994年上市）、米格列醇（1997年上市）。

胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類，TZDs）：TZDs的作用靶點(diǎn)包括 PPARγ (過氧化物酶體增殖激活受體γ )、PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)等。TZDs激動過氧化物酶體-增殖體活化受體γ（PPARγ），增加脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞對胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島素靶細(xì)胞對血糖的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化利用；同時降低血糖及游離脂肪酸的水平，還可增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-1和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4對葡萄糖的攝取，以降低血糖。臨床上常用的噻唑烷二酮類藥物主要有羅格列酮和吡格列酮兩大類。臨床上作為胰島素增敏劑，增加機(jī)體對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗。吡格列酮是日本武田/禮來開發(fā)的品種，1999年7月15日獲FDA審批后在美國上市。

GLP-1胰高血糖素樣肽-1類似物：是由腸道細(xì)胞產(chǎn)生的一種激素。GLP-1作用于GLP-1受體（GLP-1R），通過增強(qiáng)葡萄糖依賴性的胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌和減緩胃排空來降低血糖。它通過減少食物攝入量來降低體重。代表藥物：艾塞那肽（2009年上市，國內(nèi)已上市）、利拉魯肽（2009年上市，國內(nèi)已上市）、利司那肽（2013年上市）、阿必魯肽（2014年上市）、度拉糖肽（2014年上市）。

DDP-4抑制劑：DPP-4，二肽基肽酶-4，是人機(jī)體內(nèi)的一種酶，主要作用是分解蛋白質(zhì)，使其失去活性。其中有一種被DPP-4分解的蛋白質(zhì)叫胰高素樣肽-1，即GLP-1，DPP-4抑制劑通過抑制腸降血糖素的降解來提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，不易誘發(fā)低血糖和增加體重。代表藥物：西格列?。?006年上市）、維格列汀（2007年上市）、沙格列汀（2009年上市）、阿格列?。?010年上市）、利格列?。?011年上市），這幾個新藥均已在國內(nèi)上市，可供中國患者使用。

SGLT-2抑制劑：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體-2抑制劑，可以抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖。代表藥物：達(dá)格列凈（2012年上市，2017年國內(nèi)上市）、卡格列凈（2013年上市）、依格列凈/艾帕列凈（2014年上市）、托格列凈（2014年上市）、魯格列凈（2014年上市）、恩格列凈（2014年上市，首個獲批能降低心血管死亡的降糖藥，2017年國內(nèi)上市）。

XA10A胰島素及其類似物

胰島素類藥物包括超短效（速效）、短效、中效、長效/超長效以及預(yù)混幾大類。具體如下：

超短效（速效）胰島素（餐時胰島素）名稱中含有S，包括賴脯胰島素、門冬胰島素以及谷賴胰島素，起效時間10~15分鐘，達(dá)峰時間1~2小時，持續(xù)時間3~5小時。

短效胰島素（餐時胰島素）名稱中含有R，主要為普通胰島素，起效時間30~60分鐘，達(dá)峰時間2~4小時，持續(xù)時間6~8小時。

中效胰島素（基礎(chǔ)胰島素）名稱中含有N，主要為精蛋白（鋅）胰島素，起效時間2.5~3小時，達(dá)峰時間5~7小時，持續(xù)時間13~16小時。

長效/超長效胰島素（基礎(chǔ)胰島素）名稱中含有L，主要為甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素、魚精蛋白（鋅）胰島素，起效時間3~4小時，達(dá)峰時間8~10小時，持續(xù)時間長達(dá)20小時。

天然胰島素含有兩條鏈，A鏈含有21個氨基酸殘基，B鏈含有30個氨基酸殘基。有兩個二硫鍵鏈接。

超短效胰島素中賴脯胰島素是將人胰島素的B28和B29位的脯氨酸和賴氨酸的順序轉(zhuǎn)換，門冬胰島素是將人胰島素的B鏈28為的脯氨酸由天門冬氨酸代替，兩者減弱了溶液中胰島素分子之間的結(jié)合強(qiáng)度，可迅速解離為單體，吸收起效快。谷賴胰島素在人胰島素分子β鏈第3位點(diǎn)呈中性與疏水性的天冬酰胺被堿性的賴氨酸取代，同時β鏈第29位堿性的賴氨酸被酸性、親水性的谷氨酸所取代，即成為谷賴胰島素。可使谷賴胰島素有更少的二聚體、六聚體生成，吸收更快。

短效胰島素為常規(guī)胰島素。

中效胰島素向胰島素中加入堿性蛋白（魚精蛋白），可使其等電點(diǎn)接近體液pH，降低溶解度，而加入鋅可增加胰島素的穩(wěn)定性，從而延緩藥物吸收。但由于加了異體蛋白，增加了抗原性，不可靜注。

長效胰島素在中效胰島素基礎(chǔ)上加大魚精蛋白比例，使更接近人的體液pH，溶解度更低，釋放更加緩慢，作用持續(xù)時間更長。同樣加了異體蛋白，不可靜注。

超長效胰島素甘精胰島素將人胰島素A鏈21位的門冬酰胺用甘氨酸代替，B鏈30位蘇氨酸后再加兩個精氨酸。甘精胰島素在中性pH中溶解度低，在酸性注射液中完全溶解，注入皮下組織后酸性溶液被中和，形成細(xì)微沉淀物，持續(xù)釋放少量甘精胰島素，具有長效、平穩(wěn)的特點(diǎn)。地特胰島素是去除了人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，并在B鏈30位連接14-C脂肪二酸，添加一定的鋅離子，注射到皮下后，形成雙六聚體，在較長時間持續(xù)釋放胰島素單體。德谷胰島素去掉了B鏈末端的蘇氨酸，在第29為賴氨酸上鏈接一個谷氨酸，再在谷氨酸上鏈接一個16-C脂肪二酸。注射到皮下后，形成穩(wěn)定的多六聚體，在較長時間釋放胰島素單體，進(jìn)入血液循環(huán)后，德谷胰島素可與白蛋白可逆性結(jié)合，進(jìn)一步延緩到達(dá)靶組織的時間，作用持續(xù)時間超過42小時。

預(yù)混胰島素主要為雙時相胰島素，含有兩種胰島素的混合物，組合方式可以是短效或超短效胰島素與中效或長效胰島素混合。將降低餐后血糖的餐時胰島素和降低空腹血糖的基礎(chǔ)胰島素按一定比例混合，從而產(chǎn)生既能降低餐后血糖又能降低空腹血糖的雙時相胰島素，可減少了患者每天的注射次數(shù)，增加了治療的依從性。

2022年醫(yī)保目錄中的胰島素相關(guān)產(chǎn)品包括以下品種：

XA10AB胰島素及其類似物，短效

92.人胰島素（重組人胰島素），insulin、93.生物合成人胰島素、94.胰島素、95.重組賴脯胰島素，Insulin lispro、96.谷賴胰島素，Insulin glulisine、97.賴脯胰島素、98.門冬胰島素，Insulin aspart

XA10AC胰島素及其類似物，中效

99.低精蛋白鋅胰島素、100.精蛋白鋅重組人胰島素，Protamine zinc insulin、101.精蛋白人胰島素（精蛋白重組人胰島素）、102.精蛋白生物合成人胰島素

XA10AD胰島素及其類似物，預(yù)混

103.精蛋白鋅胰島素（30R）、104.精蛋白人胰島素組合（30R）（30/70混合重組人胰島素）、105.精蛋白人胰島素組合（50R）（50/50混合重組人胰島素）、106.精蛋白人胰島素混合（30R）、107.精蛋白人胰島素混合（50R）、108.精蛋白人胰島素混合（30R，預(yù)混30/70）、109.精蛋白人胰島素混合（30R，30/70）、110.精蛋白人胰島素混合（50R，50/50）、111.精蛋白人胰島素混合（30R，精蛋白鋅重組人胰島素混合）、112.精蛋白重組人胰島素混合（40/60）、113.精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合（50R）、114.精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合（25R）、115.門冬胰島素30、116.門冬胰島素50

XA10AE胰島素及其類似物，長效

117.精蛋白鋅胰島素、118.重組甘精胰島素、119.地特胰島素，Insulin detemir、120.甘精胰島素，Insulin glargine、121.德谷胰島素，Insulin degludec

胰島素為2021年第3批集采藥品。

以下為2021年第3批集采胰島素類產(chǎn)品約定采購量基數(shù)及金額情況如下表：

2021年第3批集采主要為11種胰島素產(chǎn)品，首年基礎(chǔ)采購量基數(shù)對應(yīng)的金額為78.19億元。采購前幾位的胰島素產(chǎn)品包括精蛋白人胰島素混合液（30R）（19.67億元）、門冬胰島素混合液（30）（19.27億元）、甘精胰島素注射液（19.04億元）。

2021年第3批集采包括11種中選公司，對應(yīng)的基礎(chǔ)采購量計(jì)算基數(shù)及金額如下圖表：

2021年集采中選公司里前幾位的包括諾和諾德（40.85億元）、賽諾菲（10.84億元）、通化東寶（8.48億元）、甘李藥業(yè)（7.24億元）、禮來（5.31億元）以及珠海聯(lián)邦藥業(yè)（4.61億元）等。

精蛋白人胰島素混合液（30R）集采中選公司及首年約定采購量金額如下：

門冬胰島素混合液（30）集采中選公司及首年約定采購量金額如下：

甘精胰島素注射液集采中選公司及首年約定采購量金額如下：

門冬胰島素注射液集采中選公司及首年約定采購量金額如下：

人胰島素注射液集采中選公司及首年約定采購量金額如下：

地特胰島素注射液集采中選公司及首年約定采購量金額如下：

精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合液（25R）集采中選公司及首年約定采購量金額如下：

德谷胰島素注射液集采中選公司及首年約定采購量金額如下：

賴脯胰島素注射夜集采中選公司及首年約定采購量金額如下：

精蛋白人胰島素注射液集采中選公司及首年約定采購量金額如下：

谷賴胰島素注射液集采中選公司及首年約定采購量金額如下：

各集采中選公司的中選品種情況：

諾和諾德集采中選胰島素類產(chǎn)品組合如下：

賽諾菲集采中選胰島素類產(chǎn)品組合如下：

通化東寶集采中選胰島素類產(chǎn)品組合如下：

甘李藥業(yè)集采中選胰島素類產(chǎn)品組合如下：

禮來集采中選胰島素類產(chǎn)品組合如下：

珠海聯(lián)邦藥業(yè)集采中選胰島素類產(chǎn)品組合如下：

江蘇萬邦集采中選胰島素類產(chǎn)品組合如下：

BIOTON S.A./合肥億帆集采中選胰島素類產(chǎn)品組合如下：

合肥天麥集采中選胰島素類產(chǎn)品組合如下：

浙江海正集采中選胰島素類產(chǎn)品組合如下：

宜昌東陽光集采中選胰島素類產(chǎn)品組合如下：

XA10B降血糖藥物，不含胰島素

XA10BA雙胍類

122.二甲雙胍，Metformin

化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

適應(yīng)癥：用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。與胰島素合用，可減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。可與磺酰脲類降血糖藥合用，具協(xié)同作用。

作用機(jī)制：抑制肝臟糖異生，抑制肝臟合成和釋放葡萄糖的能力，減少血糖產(chǎn)生，降低血糖水平；提高組織敏感性，提高肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性，增強(qiáng)胰島素在組織中的作用，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低血糖水平；抑制腸道吸收，緩解食物的通過速度，延長食物在腸道中停留的時間，降低腸道吸收葡萄糖的速度和程度，降低血糖水平。

二甲雙胍屬于2020年第1批集采藥物。二甲雙胍緩釋片首年約定采購量計(jì)算基數(shù)16.31億片（折0.5g/片），共1.45億元。中選公司包括天方藥業(yè)、石藥集團(tuán)、華新藥業(yè)等8家公司。具體如下：

XA10BB磺酰脲類衍生物

作用機(jī)制：胰腺β細(xì)胞膜、心肌細(xì)胞膜及平滑肌細(xì)胞膜上均存在ATP敏感的鉀通道（KATP）?；€狀態(tài)下，β細(xì)胞膜上的KATP通道保持開放，進(jìn)餐、葡萄糖刺激或使用磺脲類藥物以后，KATP通道關(guān)閉，促進(jìn)胰島素的釋放。在心肌細(xì)胞上，KATP通道是關(guān)閉的，在缺血、缺氧狀態(tài)下會開放，目的是節(jié)省能量消耗，產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)。在血管平滑肌細(xì)胞上，KATP通道通常也是關(guān)閉的，在缺血缺氧狀態(tài)下會被開放，產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)。正常情況下，葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-2（GLUT-2）的轉(zhuǎn)運(yùn)，在胰腺β細(xì)胞代謝產(chǎn)生ATP，而ATP水平的增加使KATP通道關(guān)閉，促進(jìn)胰腺β細(xì)胞去極化，隨之出現(xiàn)依賴性Ca2+通道開放，使Ca2+內(nèi)流產(chǎn)生Ca2+濃度上升，促使細(xì)胞內(nèi)胰島素顆粒產(chǎn)生胞吐作用，刺激胰島素分泌和釋放。

第一代甲苯磺丁脲及氯磺丙脲已少用。格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮和格列奇特屬于第二點(diǎn)磺酰脲類藥物。格列美脲為第三代磺酰脲類藥物。格列齊特、格列美脲因其特殊的結(jié)構(gòu)，不僅可降血糖，還能改變血小板功能，能使血小板黏附力減弱，對糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞傾向的問題可能有益。更適用于糖尿病合并有動脈粥樣硬化、心梗、腦梗的患者。

第三代磺脲類藥物可與β細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的蛋白相結(jié)合，不通過關(guān)閉KATP而直接加強(qiáng)Ca2+依賴的胰島素分泌。第三代磺脲類藥物能促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4（GLUT4）的轉(zhuǎn)位，調(diào)節(jié)糖原和脂質(zhì)合成，發(fā)揮胰外作用，改善胰島素抵抗。

123.格列本脲，Glibenclamide

格列本脲化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

由于清除率長，最易發(fā)生低血糖反應(yīng)，故臨床使用要謹(jǐn)慎。

124.格列吡嗪，Glipizide

格列吡嗪將苯甲酰胺的苯環(huán)替換成含有兩個氮的芳香雜環(huán)。

格列吡嗪化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

格列吡嗪為2021年第2批集采藥物。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)里，格列吡嗪緩釋控釋劑型3.18億片（5mg每片），2.72億元，口服常釋劑型3.09億片（5mg每片），4011萬元。

125.格列美脲，Glimepiride

格列美脲在磺酰脲集團(tuán)連接的環(huán)己烷上加了甲基。同時，苯甲酰胺基團(tuán)替換成了五元含氮雜環(huán)。

格列美脲化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

格列美脲為2019年第2批集采藥物。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)15.60億片，6271萬元。中選公司包括貴州圣濟(jì)堂、康刻爾、新華、海匯、北陸藥業(yè)。

126.格列喹酮，Gliquidone

格列喹酮苯甲酰胺處酰胺鍵又縮合了一個羧基，成為一個含氮六元環(huán)。

格列喹酮化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

127.格列齊特，Gliclazide

格列齊特磺酰脲連接的不是環(huán)己烷，而是含氮五元環(huán)加上另一個五元環(huán)。且無苯甲酰胺活性基團(tuán)。格列齊特化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

格列齊特為2021年第1批集采品種。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)8.66億片，5.68億元。中選公司包括天津君安生物、北京福元醫(yī)藥、宜昌人福藥業(yè)。

XA10BD口服復(fù)方降糖藥

128.吡格列酮二甲雙胍，為噻唑啉二酮類胰島素增敏劑吡格列酮和二甲雙胍的聯(lián)合劑型。

129.二甲雙胍格列吡嗪，為噻唑啉二酮類胰島素增敏劑格列吡嗪和二甲雙胍的聯(lián)合劑型。

130.瑞格列奈二甲雙胍，為格列奈類胰島素增敏劑瑞格列奈和二甲雙胍的聯(lián)合劑型。

131.二甲雙胍維格列汀，為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑維格列汀和二甲雙胍的聯(lián)合劑型。

二甲雙胍維格列汀為2022年第1批集采品種。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)782萬片（850mg:50mg），1116萬元。中選公司包括齊魯制藥、揚(yáng)子江藥業(yè)及南京優(yōu)科制藥。

132.利格列汀二甲雙胍，為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑利格列汀和二甲雙胍的聯(lián)合劑型。

133.西格列汀二甲雙胍，為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑西格列汀和二甲雙胍的聯(lián)合劑型。

134.沙格列汀二甲雙胍，為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑沙格列汀和二甲雙胍的聯(lián)合劑型。

XA10BFα-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制小腸黏膜刷狀緣的α-葡萄糖苷酶以延緩碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。主要特點(diǎn)包括平穩(wěn)降糖、安全性高，以及可降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，是少數(shù)可干預(yù)糖耐量受損的口服降糖藥之一。常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑主要是阿卡波糖、伏格列波糖。

135.阿卡波糖，Acarbose

阿卡波糖為德國拜耳公司于1990年上市產(chǎn)品，通過游動放線菌的次級代謝產(chǎn)物直接提取，分離得到。阿卡波糖為一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，是復(fù)雜的低聚糖，其結(jié)構(gòu)類似寡糖，這種非寡糖的“假寡糖”可在小腸上部細(xì)胞刷狀緣處和寡糖競爭而與α-葡萄糖苷酶可逆地結(jié)合，抑制各種α-葡萄糖苷酶，從而緩解餐后高血糖，達(dá)到降低血糖的作用。阿卡波糖主要抑制蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶及胰腺α-淀粉酶。

阿卡波糖化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

阿卡波糖為2019年第2批集采品種。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)35.61億片（折50mg每片），8.45億元。中選公司包括拜耳醫(yī)藥以及四川綠葉制藥。

136.伏格列波糖，Voglibose

伏格列波糖為武田制藥1994年上市藥品，為游動放線菌的次級代謝產(chǎn)物經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而得。伏格列波糖主要抑制蔗糖酶和麥芽糖酶，且對這兩種酶抑制活性遠(yuǎn)高于阿卡波糖，因不影響淀粉酶，食物中的淀粉在小腸轉(zhuǎn)化為雙糖，進(jìn)入大腸的淀粉很少，故發(fā)生腹脹、排氣增加等胃腸反應(yīng)較少。

伏格列波糖化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

137.米格列醇，Miglitol

米格列醇是德國拜耳公司1997年上市藥品，為芽孢桿菌次級代謝產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得，是一種新的小腸α-葡萄糖苷酶抑制劑。米格列醇對各種α-葡萄糖苷酶都有抑制作用，其中對蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶抑制率最高，其原因可能是與葡萄糖結(jié)構(gòu)更相似，更容易接近酶的活性中心。

米格列醇化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

XA10BG噻唑啉二酮類

噻唑啉二酮類為胰島素增敏劑。噻唑烷二酮藥物( TZDs) ，如曲格列酮( troglitazone)、羅格列酮( rosiglitazone)、吡格列酮( pioglitazone)、環(huán)格列酮( ciglitazone)等,這些藥物主要用于治療糖尿病。TZDs的作用靶點(diǎn)包括 PPARγ (過氧化物酶體增殖激活受體γ )、PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)等。TZDs的胰島素增敏作用與增加脂聯(lián)素、縮小脂肪細(xì)胞容積等因素有關(guān)，研究表明，吡格列酮具有胰島素增敏效應(yīng)的部分原因是其能通過PPARγ途徑抑制細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-3(SOCS3)，而該作用與脂肪組織中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子-3(STAT3)的磷酸化及脂聯(lián)素的生成增加有關(guān)。已報道的PPAR亞型中, PPARγ主要分布在脂肪組織, 被內(nèi)源性及外源性配體識別、結(jié)合和激活后, 可調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá), 這些靶基因涉及到細(xì)胞能量代謝、物質(zhì)代謝和細(xì)胞增殖等眾多生物學(xué)效應(yīng), 在整體水平，PPARγ激活使機(jī)體外周組織對胰島素的敏感性增加, 包括肌肉攝取和利用葡萄糖增加, 肝臟糖異生抑制, 脂肪組織脂肪酸分解抑制、合成增加, 促進(jìn)脂肪細(xì)胞重構(gòu)等。因此，PPARγ激動劑作為胰島素增敏劑應(yīng)用于糖尿病治療, 療效確切。2007年5月，一項(xiàng)發(fā)表于全球頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的分析表明，羅格列酮可能升高患者心肌梗死和心源性死亡風(fēng)險。同年8月，F(xiàn)DA聯(lián)合顧問委員會對羅格列酮的安全性問題進(jìn)行了審核，并決定在全部TZDs藥品說明書中增加心衰黑框警告。

138.吡格列酮，Pioglitazone

吡格列酮為武田制藥生產(chǎn)上市。

適應(yīng)癥：主要適用于單靠飲食和運(yùn)動不能控制血糖的非胰島素依賴型糖尿病(Ⅱ型)患者的治療?？蓡为?dú)治療或與磺酰脲類降糖藥、二甲雙胍和胰島素合用治療。

吡格列酮化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

吡格列酮為2022年第1批集采品種。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)3.22億片（折15mg每片），1.16億元。中選公司包括中美華東制藥、江蘇德源、杭州康恩貝及山東淄博新達(dá)。

139.羅格列酮，Rosiglitazone

羅格列酮為葛蘭素史克生產(chǎn)上市藥品。

羅格列酮化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

XA10BH二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑

DPP-4是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶。DPP-4在腸道中表達(dá)最高，在肝臟、胰腺、胎盤、胸腺也有表達(dá)。DPP-4可以滅活多種生物活性肽，包括GLP-1（胰高血糖素樣肽-1） 和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）。DPP-4 抑制劑可以使 DPP-4失活，從而不分解GLP-1和GIP，通過提高GLP-1和GIP的水平，發(fā)揮控制血糖的作用。

140.阿格列汀，Alogliptin

阿格列汀由日本武田制藥研發(fā)，2010年4 月在日本批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，并于2013年10月在中國獲批進(jìn)口藥品上市。

阿格列汀化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

141.利格列汀，Linagliptin

利格列汀由勃林格殷格翰研發(fā)，于2011年6月在美國上市，2013年4月獲批在中國上市。

利格列汀化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

142.沙格列汀，Saxagliptin

沙格列汀原研廠家為阿斯利康，最早由百時美施貴寶制藥公司研發(fā)，于2009年獲FDA批準(zhǔn)上市，后被阿斯利康收購，2011年5月獲批進(jìn)入中國市場。

沙格列汀化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

沙格列汀為2021年第2批集采品種。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)1.16億片（折2.5mg每片），1.41億元。中選公司包括江蘇奧賽康、齊魯、正大天晴以及江蘇豪森。

143.維格列汀，Vildagliptin

維格列汀是諾華研發(fā)的一款DPP-4抑制劑，2007年獲歐盟藥品管理局上市，2011年8月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入國內(nèi)市場。

維格列汀化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

維格列汀和沙格列汀通過共價鍵與DPP-4結(jié)合，結(jié)合和解離速度緩慢，雖然半衰期短，但降糖作用持續(xù)時間長。

維格列汀為2020年第1批集采品種。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)4747萬片（折50mg每片），3413萬元。中選公司包括齊魯、南京優(yōu)科、揚(yáng)子江、南京圣和、江蘇豪森及華潤賽科。

144.西格列汀，Sitagliptin

西格列汀（Sitagliptin）由默沙東研制，是全球第一個上市的口服DPP-4抑制劑，最早于2006年10月獲美國FDA批準(zhǔn)上市。2009年1月，磷酸西格列汀片獲批落地中國。

西格列汀化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

阿格列汀、利格列汀和西格列汀通過非共價鍵與DPP-4活性部位結(jié)合，屬于DPP-4競爭性抑制劑。

XA10BJ胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物

2022年醫(yī)保目錄里暫無。但有談判藥物。

XA10BK鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑

SGLT2抑制劑通過抑制表達(dá)于腎臟近曲小管的SGLT2，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄。在降低血糖和HbA1的同時，體重和血壓也受到不同程度的影響。SGLT2抑制劑不依賴胰島素，而是通過減少腎近曲小管的葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，從而使血糖下降。使用SGLT2抑制劑治療糖尿病，不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果。其降低糖化血紅蛋白療效與磺脲類相當(dāng)，而低血糖發(fā)生率極低。但列凈類藥物是經(jīng)尿排糖，所以這也就帶來了一個問題，容易引起尿道、生殖道感染。

SGLT-2抑制劑包括：Canagliflozin(卡格列凈)、Dapagliflozin(達(dá)格列凈)、Empagliflozin (恩格列凈)、Ipragliflozin(依格列凈)、Luseogliflozin(魯格列凈)、Tofogliflozin(托格列凈)等。

145.恩格列凈，Empagliflozin

恩格列凈的原研由勃林格殷格翰和禮來共同開發(fā)，于2014年5月22日首先獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，又在2014年8月1日獲得FDA批準(zhǔn)，之后2017年9月27日恩格列凈（國內(nèi)商品名為歐唐靜）獲原國家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)上市。

恩格列凈化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

恩格列凈屬于2021年第1批集采藥品。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)938萬片（折10mg每片），1736萬元。中選公司包括四川科倫、正大天晴、江蘇豪森以及江蘇萬邦。

146.卡格列凈，Canagliflozin

卡格列凈原研廠家為強(qiáng)生，于2013年3月在美獲批，是FDA批準(zhǔn)的首個SGLT-2抑制劑；2017年9月獲批進(jìn)入中國市場（商品名：怡可安），默克擁有該產(chǎn)品在中國市場的獨(dú)家推廣權(quán)。

卡格列凈化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

卡格列凈屬于2021年第1批集采藥品。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)627萬片（折0.1g每片），1125萬元。中選公司包括正大天晴以及江蘇豪森。

147.達(dá)格列凈片，Dapagliflozin

達(dá)格列凈是百時美施貴寶開發(fā)（后轉(zhuǎn)讓給阿斯利康），最早于2012年11月在歐洲獲批上市，2014年獲FDA批準(zhǔn)。2017年3月在中國（商品名：安達(dá)唐）獲批上市。

達(dá)格列凈化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

XA10BX其他降血糖藥

此類藥物作用機(jī)制與磺酰脲類似，均為與胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，抑制胰島β細(xì)胞膜上ATP敏感的K+通道，造成細(xì)胞去極化，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，從而促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖。

148.米格列奈鈣，Mitiglinide（米格列奈）

米格列奈是繼那格列奈和瑞格列奈后的第3個列奈類藥物。米格列奈由日本Kissei Pharmaceutical Co., Ltd（橘生藥品工業(yè)株式會社）研制，2004年1月獲準(zhǔn)在日本上市。2008年在國內(nèi)獲批。

米格列奈鈣化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

米格列奈鈣為2分子米格列奈和1分子Ca2+結(jié)合的化合物。

149.那格列奈，Nateglinide

那格列奈屬于D-苯丙氨酸衍生物，是繼瑞格列奈后的第2個新型非磺脲類口服降糖藥，那格列奈由日本味之素、山之內(nèi)與Rousel-Morishifa公司共同開發(fā)，1999年8月首先在日本上市，上市規(guī)格為30mg、90mg。隨后，味之素公司將那格列奈片在全球(除日本和韓國)的上市許可持有權(quán)交給諾華公司，2000年12月諾華的那格列奈片(60mg、120mg)經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名為STARLIX。在國內(nèi)2003年獲批上市。

那格列奈化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

那格列奈屬于2021年第1批集采藥品。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)6408萬片（折60mg每片），3358萬元。中選公司包括江蘇德源以及珠海同益。

150.瑞格列奈，Repaglinide

瑞格列奈片由諾和諾德公司與勃林格殷格翰公司聯(lián)合開發(fā)，最早于1997年12月在美國上市。于1999年瑞格列奈片在中國上市。

瑞格列奈化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

瑞格列奈屬于2021年第1批集采藥品。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)10.71億片（折1mg每片），3.0億元。中選公司包括江蘇豪森以及北京福元。

XA10X其他的糖尿病用藥

151.依帕司他，Epalrestat

當(dāng)人體長期處于高血糖狀態(tài)時，血液中的葡萄糖會在醛糖還原酶的作用下轉(zhuǎn)化為山梨醇，而山梨醇會在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)和上皮細(xì)胞中聚集從而導(dǎo)致細(xì)胞中毒凋亡，從而引起一系列的神經(jīng)和血管損害，因此減少山梨醇的合成是減輕糖尿病并發(fā)癥的核心。

依帕司他是目前唯一可逆性的醛糖還原酶抑制劑，其可以與醛糖還原酶進(jìn)行可逆性的結(jié)合，抑制其生物活性，從而減少葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，緩解山梨醇對體內(nèi)細(xì)胞的毒性損傷，同時可以改善細(xì)胞內(nèi)鈣離子蓄積，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而有效治療多種糖尿病血管病變和神經(jīng)病變。

依帕司他(epalrestat)，是由日本小野公司研發(fā)的一種新型醛糖還原酶抑制劑，1992年首先在日本上市。

依帕司他化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

適應(yīng)癥：糖尿病性神經(jīng)病變。

152.硫辛酸，Lipoic acid

硫辛酸是人體三羧酸循環(huán)的重要輔酶，通過介導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體向細(xì)胞膜移位，從而增強(qiáng)葡萄糖的代謝，輔助調(diào)節(jié)血糖。硫辛酸在生物氧化過程中擔(dān)當(dāng)氫載體和酰基載體作用。體外補(bǔ)充硫辛酸可抑制神經(jīng)組織的脂質(zhì)氧化，阻止蛋白質(zhì)的糖基化，抑制醛糖還原酶，阻止葡萄糖或半乳糖轉(zhuǎn)化成為山梨醇，在歐洲被作為治療糖尿病性神經(jīng)病或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的藥物。

硫辛酸化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

適應(yīng)癥：用于糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺異常。

硫辛酸注射液原研廠家為德國史達(dá)德大藥廠，并于 1999 年在德國上市。

硫辛酸屬于2021年第2批集采藥物。集采中首年約定采購量計(jì)算基數(shù)615.92萬片（折300mg每片），1.08億元。中選公司包括成都倍特、花園、四川美大康華康及亞寶藥業(yè)。

談判藥品

XA10AC胰島素及其類似物，中效

德谷門冬雙胰島素注射液，主要為德谷胰島素（超長效）和門冬胰島素（超短效）的組合

2021年3月開始談判，Novo Nordisk，諾和諾德（中國）制藥有限公司持有批文。

XA10AE胰島素及其類似物，長效

德谷胰島素利拉魯肽注射液，為德谷胰島素（超長效）和利拉魯肽（GLP-1類似物）的組合

Novo Nordisk持有批文。

XA10BA雙胍類

鹽酸二甲雙胍緩釋片，0.66元/0.5g，1.12元/1g，2022年談判藥品，福建東瑞制藥有限公司、南通聯(lián)亞藥業(yè)股份有限公司、青島百洋制藥有限公司持有批文。

XA10BD口服復(fù)方降糖藥

二甲雙胍恩格列凈片，二甲雙胍和恩格列凈（SGLT-2抑制劑）的組合。

2022年談判藥品，1.21元/片，含二甲雙胍0.5g與恩格列凈5mg，杭州中美華東制藥有限公司擁有批文。

XA10BFα葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖咀嚼片，2020年談判藥品，0.465元/片，50mg，杭州中美華東制藥有限公司擁有批文。

XA10BH二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑

西格列他鈉片，Chiglitazar Sodium

西格列他化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

在2022年的協(xié)議談判藥品目錄中，將西格列他歸入DPP-4抑制劑，但西格列他鈉其實(shí)應(yīng)當(dāng)單獨(dú)為一類，屬于胰島素增敏劑，和噻唑啉二酮類的作用機(jī)制類似。西格列他鈉是深圳微芯生物科技股份有限公司自主研發(fā)的PPARα/γ/δ受體全激動劑。作為治療2型糖尿病的新一代胰島素增敏劑，西格列他鈉所針對的是胰島素抵抗這一T2DM發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制。既往上市的PPARγ受體激動劑TZD類藥物，雖然有很好的控制血糖的效果，并且在有的臨床試驗(yàn)亞組分析或事后分析中看到，有改善血管疾病風(fēng)險的趨勢，但同時因?yàn)檫@些藥物通過激活PPARγ，可以導(dǎo)致水腫、心衰和骨折風(fēng)險增加，因此這些藥物的使用在臨床上受到了一定限制。西格列他鈉在三期臨床試驗(yàn)中展示了良好的安全性。

西格列他鈉談判價格2.92元/片，16mg，2023年談判藥品，成都微芯藥業(yè)有限公司持有批文。

XA10BJ胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物

根據(jù)分子結(jié)構(gòu)，GLP-1受體激動劑可分為兩大類：

第一類：基于美洲毒蜥唾液中的多肽Exendin-4，由人工合成的利司那肽、艾塞那肽、洛塞那肽，其氨基酸序列與人GLP-1同源性較低。

第二類：通過對人GLP-1分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行局部修飾加工而成的利拉魯肽、貝那魯肽、度拉糖肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性≥90%。

利司那肽、艾塞那肽、貝那魯肽屬于短效制劑。利拉魯肽屬于長效制劑。度拉糖肽屬于超長效制劑。

艾塞那肽注射液，Exenatide

艾塞那肽為美國毒蜥的毒液中的一種，Exendin-4，由39個氨基酸組成，與GLP-1性質(zhì)相似，降解速度慢。2005年，由Amylin和禮來獲得美國FDA上市批文。艾塞那肽屬于首個GLP-1類似物。

艾塞那肽為2020年談判藥物，AstraZeneca AB以及青海晨菲制藥有限公司持有批文。

利拉魯肽注射液，Liraglutide

人GLP-1是由37個氨基酸殘基組成的多肽。從結(jié)構(gòu)上說，利拉魯肽與人GLP-1具有97%序列同源性，只有兩處存在差別。首先C16脂肪酸在第26位上通過谷氨酸連接到賴氨酸上。其次，在第34位上賴氨酸被精氨酸所替代，以確保C16側(cè)鏈只能結(jié)合在第26位上。脂肪酸側(cè)鏈可以使利拉魯肽在血夜中與白蛋白可逆性地結(jié)合，使利拉魯肽的作用時間延長，且增強(qiáng)對DPP-4酶降解的抵抗，脂肪酸側(cè)鏈還可以使利拉魯肽分子在注射部位自交聯(lián)成七聚體，使其作用時間可長達(dá)接近24小時，每天注射一次并且可在任意時間注射，與進(jìn)餐無關(guān)。

利拉魯肽由諾和諾德在2009年于歐洲藥品管理局獲得上市批文，2010年獲得美國FDA批文。2011年在國內(nèi)上市。

利拉魯肽屬于2020年談判藥物，Novo Nordisk A/S，杭州中美華東制藥有限公司持有批文。

利司那肽注射液，Lixisenatide

利司那肽在Exendin-4的基礎(chǔ)上去掉第38位的脯氨酸，并在39位的絲氨酸連接6個賴氨酸，修飾后的結(jié)構(gòu)提高了藥物對抗DPP-4降解的能力，半衰期可延長至3～4h。

利司那肽由法國賽諾菲和Zealand公司共同開發(fā)，于2013年相繼獲歐洲和日本批準(zhǔn)。

利司那肽屬于2020年談判藥物，Sanofi-Aventis Groupe持有批文。

貝那魯肽注射液，Beinaglutide

貝那魯肽的氨基酸序列與人源GLP-1完全一致。2016年12月，貝那魯肽由仁會生物自主研發(fā)的原研藥物在中國獲批上市。

貝那魯肽屬于2021年談判藥物，上海仁會生物制藥股份有限公司持有批文。

度拉糖肽注射液，Dulaglutide

度拉糖肽是禮來研發(fā)的每周一次長效GLP-1類似物，于2014年9月美國獲批用于二型糖尿病治療。該分子包含2個相同的二硫鍵連接鏈，各含有一個修飾的人GLP-1類似物序列，由一個小連接肽共價連接于修飾的人免疫球蛋白G4（IgG4）重鏈片段（Fc）。將2 個具有二肽基肽酶抑制作用的Val8GLP-1（7-37）C 端與人體抗體重鏈段lgG4-Fc 可結(jié)晶蛋白片段N 端通過小肽分子鏈連接而來，并進(jìn)行特定的氨基酸位點(diǎn)修飾，包括將GLP-1（7-37）的第36 位精氨酸（Arg36）以及l(fā)gG4-Fc片段重鏈的第234 位苯丙氨酸（Phe234）、第235 位亮氨酸（Leu235）、第288 位絲氨酸（Ser288）分別替換成甘氨酸（Gly）、丙氨酸（Ala）、脯氨酸（Pro），并去掉lgG4-Fc 碳端的賴氨酸（Lys）。替換GLP-1活性片段（7-37）中8位（Ala）氨基酸，即DPP-4IV酶的作用位點(diǎn)，可解決GLP-1類似物被DPP-4IV酶降解的問題。將兩種GLP-1類似物與IgG4抗體的FC段融合起來。這個分子就變得特別大了，大概是59.67 KD，人血漿白蛋白是67 KD，正常情況下尿里是不會出現(xiàn)血漿白蛋白。構(gòu)建這種融合分子增加了分子的大小，降低腎臟清除率延長作用時間。正是這些特點(diǎn)從而使度易達(dá)達(dá)到每周1次的給藥目標(biāo)。當(dāng)使用重組技術(shù)對GLP-1激動藥進(jìn)行改造時，需要確保該分子的GLP-1激動藥部分仍然可融，所以在GLP-1上增加了一個突變結(jié)構(gòu)，就是用丙氨酸替代第22位上的甘氨酸，使其可溶性良好，最終融合蛋白度拉糖肽極易溶解，增強(qiáng)了溶解性后就不需要混懸了，并且確保了度拉糖肽是一種可通過小號針頭給藥的即用型制劑。一般的生物產(chǎn)品，特別是與IgG分子連接時，對患者而言是有免疫源性的，因此對度拉糖肽分子進(jìn)行了修飾，為了將其固有的免疫活性最小化選擇了IgG4，是因?yàn)橄鄬τ谄渌鸌gG亞型（1,2,3）來說，IgG4的效應(yīng)功能降低，其天然的抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）很弱，補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）也幾乎沒有。而且在選擇的IgG4的位置插入突變的結(jié)構(gòu)以減少和FC受體的相互作用，并降低形成抗體的可能。并在GLP-1的36位用甘氨酸替代精氨酸殘基，消除T細(xì)胞抗原活性，同時不會影響分子的體外活性。

度拉糖肽屬于2021年談判藥物，Eli Lilly Netherland B.V.持有批文。

聚乙二醇洛塞那肽注射液，Polyethylene Glycol Loxenatide

聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxe）是一種長效降糖藥，基于Exendin-4進(jìn)行氨基酸和聚乙二醇化（PEG）修飾而成，是國內(nèi)首個原研的GLP-1RA周制劑。PEG修飾可以降低藥物不良反應(yīng)，延長體內(nèi)半衰期和作用時間，從而提高生物利用度和治療效果。

聚乙二醇洛塞那肽是江蘇豪森制藥的原研創(chuàng)新藥，2019年5月獲批上市。

聚乙二醇洛塞那肽屬于2021年談判藥物，110元/0.1mg，以及187元/0.2mg，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司持有批文。

司美格魯肽注射液，Semaglutide

司美格魯肽原研為諾和諾德，于2017年12月獲得FDA批準(zhǔn)，是基于利拉魯肽的下一代GLP-1 RA。與利拉魯肽相比，司美格魯肽在第8位的Ala氨基酸被非天然的α氨基丁酸（Aib）氨基酸取代，以避免DPP-4降解。一個更長的硬脂酸（C18）二酸脂肪鏈被引入司美格魯肽中，而利拉魯肽則為C16脂肪酸。硬脂酸二酸鏈和肽骨架之間的間隔區(qū)進(jìn)行了優(yōu)化，對于司美格魯肽，脂肪二酸鏈通過一個谷氨酸和兩個8-氨基-3,6-二氧辛酸（ADO）部分連接到Lys26上，以實(shí)現(xiàn)最佳結(jié)合親和力。與利拉魯肽相比，司美格魯肽顯示出更高的白蛋白結(jié)合親和力，這可能是司美格魯肽中包含更長的脂肪酸側(cè)鏈的結(jié)果。司美格魯肽的GLP-1受體結(jié)合親和力略低于利拉魯肽，這可歸因于較長的脂質(zhì)鏈和硬脂酸上存在末端酸基團(tuán)。在臨床研究中，司美格魯肽在腎臟清除前被酶降解。由于其緩慢的酶降解和減少的腎臟清除，司美格魯肽的半衰期為7天，每周給藥一次。

司美格魯肽屬于2022年談判藥物，Novo Nordisk Pharma AG持有批文。

XA10BK鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑

艾托格列凈片，Ertugliflozin

艾托格列凈由默沙東和輝瑞共同開發(fā)，于2017年12月獲得FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病。2020年7月在中國獲批。

艾托格列凈化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

艾托格列凈屬于2021年談判藥物，Merck Sharp & Dohme B.V.持有批文

脯氨酸恒格列凈片，Henagliflozin Proline

脯氨酸恒格列凈片屬于江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司申報的創(chuàng)新藥。2021年12月在中國獲批上市?；诎懈窳袃艋瘜W(xué)結(jié)構(gòu)開發(fā)。

恒格列凈片化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

脯氨酸恒格列凈屬于2023年談判藥物，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司持有批文。