前言

2023年國家藥品監(jiān)督管理局1-6月份共發(fā)布了59批次的《國家藥品通知件待領(lǐng)取信息發(fā)布》，除了1月份春節(jié)外，平均每3天發(fā)布一批，感謝CDE審評(píng)人員為藥品安全性、有效性和患者的可及性方面做出的突出貢獻(xiàn)。

一、1-6月各月發(fā)布的不批準(zhǔn)品種分布情況如下圖：

備注：批次是指當(dāng)月《國家藥品通知件待領(lǐng)取信息發(fā)布》的批次數(shù)

對(duì)不批準(zhǔn)的品種按照月份以受理號(hào)計(jì)數(shù)，1-6月份不批準(zhǔn)的品種有410個(gè)，其中大部分為補(bǔ)充申請(qǐng)，申請(qǐng)上市的有152個(gè)，具體如下表：

▲ 表1-2023年上半年化學(xué)藥品不批準(zhǔn)申請(qǐng)上市的品種情況表

對(duì)上半年不批準(zhǔn)的品種進(jìn)行分析，按注冊(cè)分類分布如下：

▲ 表2-按注冊(cè)分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的品種個(gè)數(shù)

2.1 化藥6類（老注冊(cè)分類）25個(gè)，為已經(jīng)申報(bào)很多年的品種，在此就不做分析和贅述；

2.2 進(jìn)口藥品、1類、2.2類和2.4類因筆者涉獵的較少，就不班門弄斧，以免給大家造成誤解；

2.3 化藥4類和3類品種分別為61個(gè)和25個(gè)；屬于國內(nèi)的化學(xué)仿制藥，分析如下：

2.3.1 正常不批準(zhǔn)的情況：

按照正常程序，不符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，化藥3類，4類中50%以上是進(jìn)行藥學(xué)、臨床、藥理臨床等審核，8個(gè)月后未給發(fā)補(bǔ)意見，直接不批準(zhǔn)。

所以申請(qǐng)人必須靜下心來按照國內(nèi)的法規(guī)技術(shù)要求，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行認(rèn)真得研究，保證研究質(zhì)量，穩(wěn)步推進(jìn)每一個(gè)品種的申報(bào)。

2.3.2 不正確的申報(bào)策略

品種申報(bào)受理后，除了發(fā)補(bǔ)機(jī)會(huì)，申請(qǐng)人是無法提交補(bǔ)充提交技術(shù)資料的；根據(jù)《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序》中（一）藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)撤回原注冊(cè)申請(qǐng)，補(bǔ)充研究后重新申報(bào)。另外，申請(qǐng)人必須在受理后15個(gè)工作日中進(jìn)行繳費(fèi)，否則國家局會(huì)直接結(jié)束流程，視為不批準(zhǔn)。

上述品種中有三個(gè)品種出現(xiàn)了上述情況中的一種，筆者查詢的信息如下：

在仿制藥申報(bào)中，企業(yè)僅考慮快速的申報(bào)，可能存在資料不全比如安全性報(bào)告或者相容性報(bào)告不全的情況，導(dǎo)致后期撤回，反而導(dǎo)致了最終的申報(bào)時(shí)間延后甚至繳費(fèi)兩次審評(píng)費(fèi)。因此要制定正確的審評(píng)策略，在申報(bào)受理時(shí)，做好可以現(xiàn)場(chǎng)核查和檢驗(yàn)的準(zhǔn)備。

2.3.3 不滿足豁免臨床的品種

按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第三十五條，若申請(qǐng)人評(píng)估認(rèn)為可以豁免臨床的，申請(qǐng)人可以直接申請(qǐng)上市。CDE在立卷審查時(shí)，會(huì)對(duì)豁免臨床的資料進(jìn)行審核，審核結(jié)論若為不同意豁免，則會(huì)直接給出不批準(zhǔn)的結(jié)論，不會(huì)繼續(xù)進(jìn)行藥學(xué)資料的審核。同時(shí)注冊(cè)費(fèi)用是不會(huì)退的。比如：鹽酸阿考替胺片、甲硝唑陰道凝膠等等；

2.3.4 發(fā)補(bǔ)意見重視度不夠，未能充分答復(fù)發(fā)補(bǔ)意見。

業(yè)內(nèi)很多人認(rèn)為，給予發(fā)補(bǔ)機(jī)會(huì)是基本認(rèn)可這個(gè)品種的技術(shù)研究，需要完善研究資料，則可以獲批。但很多品種也有對(duì)發(fā)補(bǔ)意見CDE審評(píng)認(rèn)為不符合相關(guān)技術(shù)要求，給予不批準(zhǔn)的，，比如：甘露醇山梨醇注射液；培唑帕尼片。

2.3.4.1 發(fā)補(bǔ)意見認(rèn)真評(píng)估，主動(dòng)溝通，企業(yè)項(xiàng)目管理即使把握方向。

案例一：輔料中有蔗糖，會(huì)引起兒童的齲齒，建議選用跟參比制劑一致的輔料山梨醇。當(dāng)時(shí)在收到該意見時(shí)，研發(fā)人員分成兩種想法，一種是不進(jìn)行重新工藝驗(yàn)證，進(jìn)行解釋蔗糖用量還沒有現(xiàn)有的其他國內(nèi)品種多，一種是按照參比制劑處方進(jìn)行工藝驗(yàn)證。咨詢主審老師，直接要求必須更換跟參比制劑一致的處方。確認(rèn)好方向后，進(jìn)行了加班加點(diǎn)的工藝驗(yàn)證研究，分析方法的開發(fā)和確認(rèn)，最終獲批。

2.3.4.2 對(duì)于指導(dǎo)原則明確的紅杠桿，不違背。

案例二：《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》生產(chǎn)工藝項(xiàng)下如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。若過量罐裝與參比制劑不一致，也不能提出合理性論證，這個(gè)結(jié)局就是不批準(zhǔn)。

2.3.5 規(guī)格的合理性

2016 年 3 月發(fā)布了《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，該指導(dǎo)原則提出：

對(duì)于多規(guī)格口服固體制劑（如，常釋制劑：片劑和膠囊，調(diào)釋制劑：腸溶片、緩釋片劑、緩釋膠囊等），可以基于其中某一規(guī)格（通常建議為最高規(guī)格）的人體生物等效性試驗(yàn)結(jié)果，采用體外藥學(xué)評(píng)價(jià)的方法豁免其他規(guī)格人體生物等效性研究。

筆者在對(duì)不批準(zhǔn)的品種進(jìn)行調(diào)研時(shí)，發(fā)現(xiàn)很多品種是其中一個(gè)規(guī)格不批準(zhǔn)，其他規(guī)格獲得批準(zhǔn)。比如鹽酸帕羅西汀腸溶緩釋片（37.5mg）獲批，其他兩個(gè)規(guī)格（規(guī)格：25mg、12.5mg）未批準(zhǔn)；他達(dá)拉非片10mg未批準(zhǔn)，20mg正在補(bǔ)充中；苯磺酸左氨氯地平片2.5mg沒有獲批，5mg正在補(bǔ)充，這個(gè)品種的臨床比較有意思，臨床登記備案平臺(tái)顯示：

所以企業(yè)在對(duì)該類品種進(jìn)行立項(xiàng)時(shí)，可以再進(jìn)行系統(tǒng)的調(diào)研、評(píng)估立項(xiàng)合理性。

以上是對(duì)2023年上半年不批準(zhǔn)品種的調(diào)研和思考，有不恰當(dāng)?shù)姆治?，還請(qǐng)各位圈友多多指正！

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