ANEXT安齡生物·外泌體或成為抑郁癥治療的新靶點
ANEXT安齡生物·外泌體或成為抑郁癥治療的新靶點
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外泌體通過miR-146a-5p調(diào)控抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生
近日著名歌手李玟CoCo不幸因抑郁癥去世，抑郁癥再次成為社會熱點。近年來，許多公眾人物都曾公開分享過自己與抑郁癥斗爭的經(jīng)歷，也有許多因飽受抑郁癥折磨而導(dǎo)致的悲劇，抑郁癥逐漸走入大眾的視線，也成為了大家關(guān)注的熱點話題。
抑郁癥（Major depressivedisorder）是世界范圍內(nèi)最普遍的精神疾病，嚴(yán)重限制了患者的心理社會功能和生活質(zhì)量，已成為全球疾病總負(fù)擔(dān)第二大疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約有3.5億人患抑郁癥，中國已確診抑郁癥患者超過5000萬；另外，國內(nèi)的一則《中國國民心理健康發(fā)展報告（2019~2020）》也讓大家對青少年的心理健康問題表示深深的擔(dān)憂。據(jù)報告顯示，我國青少年的抑郁檢出率為24.6%，也就是說，幾乎每5個中國孩子中，就有一個可能患上抑郁癥。
抑郁癥典型癥狀主要包括快感缺失、行為絕望、心境低落和悲觀厭世等，嚴(yán)重影響和降低人們的生存質(zhì)量。抑郁癥的發(fā)病機制復(fù)雜，且目前臨床抗抑郁治療預(yù)后差、新開發(fā)藥物在臨床試驗中失敗率高，因此亟需尋找抑郁癥治療的新靶點，開發(fā)透新型抗抑郁藥物迫在眉睫。
既往研究結(jié)果表明，抑郁癥的病理生理過程與神經(jīng)遞質(zhì)變化、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸異常和/或炎癥密切相關(guān)。在抑郁癥患者中，發(fā)現(xiàn)海馬體的體積顯著減少，這種影響通常與抑郁癥的持續(xù)時間呈正相關(guān)。此外，抑郁癥患者背外側(cè)前額葉皮層神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的大小和密度也降低。由于大多數(shù)抗抑郁藥物是通過增加成人大腦中的神經(jīng)發(fā)生起作用，因此鑒定誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生的新靶點為研究抑郁癥的治療策略提供了新的方向。
2021年，Molecular Therapy期刊在線發(fā)表了題為Microglia secrete miR-146a-5p-containingexosomes to regulate neurogenesis in depression的研究論文。報道了小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌外泌體轉(zhuǎn)移小膠質(zhì)細(xì)胞富集的microRNA miR-146a-5p來抑制抑郁癥中的神經(jīng)發(fā)生，表明miR-146a-5p在抑郁癥病理過程中可作為調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵因素。暗示靶向與抑郁癥有關(guān)的神經(jīng)發(fā)生可能為開發(fā)抑郁癥的新治療策略提供新的途徑。
首先，研究人員通過使用慢性不可預(yù)測輕度應(yīng)激（CUMS）誘導(dǎo)的抑郁大鼠模型，發(fā)現(xiàn)CUMS大鼠DG區(qū)域新發(fā)育的細(xì)胞顯著減少。此外，與對照大鼠相比，抑郁大鼠海馬切片的DG神經(jīng)元中自發(fā)興奮性突觸后電流（sEPSC）的幅度和頻率顯著降低。表明神經(jīng)發(fā)生有助于抑郁癥的病理過程。
為了探索了小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌外泌體將miRNA轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元的能力，研究人員分離了大鼠血清外泌體，并對外泌體進(jìn)行了miRNA測序，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞來源的外泌體中的miR-146a-5p水平在這些大鼠中顯著增加。miR-146a-5富集的外泌體將其miR-146a-5p貨物轉(zhuǎn)移到海馬齒狀回（DG）神經(jīng)元，導(dǎo)致DG區(qū)域miR-146a-5p的上調(diào)。而海馬DG中miR-146a-5p的過表達(dá)通過直接靶向KLF4抑制神經(jīng)發(fā)生和興奮性神經(jīng)元的自發(fā)放電，并導(dǎo)致隨后KLF4的下調(diào)。miR-146a-5p表達(dá)的下調(diào)則可以改善DG區(qū)域的成年神經(jīng)發(fā)生缺陷和大鼠的抑郁樣行為。
接下來，研究者采用慢性不可預(yù)知應(yīng)激刺激建立抑郁癥大鼠模型，并發(fā)現(xiàn)抑郁樣大鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)發(fā)生減弱。為了探究miR-146a-5p是否調(diào)控抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生，研究者使用慢病毒構(gòu)建miR-146a-5p敲低的小膠質(zhì)細(xì)胞模型，并使用腺相關(guān)病毒構(gòu)建miR-146a-5p敲減或過表達(dá)的大鼠模型，均證明小膠質(zhì)細(xì)胞來源的外泌體，可顯著影響體外培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化，并調(diào)控成年動物海馬DG區(qū)新生神經(jīng)元的數(shù)量及功能。并進(jìn)一步證實小膠質(zhì)細(xì)胞來源的外泌體中攜帶的miR-146a-5p通過靶向核轉(zhuǎn)錄因子Krüppel-like factor 4 （KLF4）抑制神經(jīng)干/祖細(xì)胞的增殖以及向成熟神經(jīng)元的分化，導(dǎo)致新生的神經(jīng)元數(shù)目減少，從而影響海馬神經(jīng)環(huán)路的整合及功能放電活動，最終導(dǎo)致抑郁樣行為的發(fā)生。有趣的是，研究亦發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA-ANKS1B可能作為miR-146a-5p的海綿，通過海綿吸附作用，靶向抑制miR-146a-5p，參與調(diào)節(jié)海馬DG區(qū)的神經(jīng)發(fā)生。
綜上，這項研究表明，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可能通過釋放外泌體，這一新的細(xì)胞間通訊方式，調(diào)控大鼠海馬的神經(jīng)發(fā)生過程，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)異常和功能障礙，最終促進(jìn)抑郁癥狀的發(fā)生。小膠質(zhì)細(xì)胞來源的miR-146a-5p可以在抑郁癥神經(jīng)發(fā)生過程中作為一種關(guān)鍵的信號傳導(dǎo)介質(zhì)，并表明了miR-146a-5p作為抑郁癥治療靶點的新作用。暗示靶向與抑郁癥有關(guān)的神經(jīng)發(fā)生可能為開發(fā)抑郁癥的新治療策略提供新的途徑。
