導讀

2019年，派派曾報道過一個“用100萬美元換20年青春”的臨床實驗。

簡單做一下前情回顧：基因療法公司Libella發(fā)布了一項人體臨床實驗招募，其特殊之處在于使用基因療法治療的不是阿爾茨海默病、糖尿病等隔靴搔癢的衰老相關疾病，而是要逆轉(zhuǎn)衰老，讓人年輕20歲。

更有意思的是，其他臨床要么免費要么給受試者發(fā)點辛苦費，但這項臨床的受試者卻要自掏腰包，花100萬美元的天價才能接受實驗中的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因治療。

如今三年過去了，依然有不少人惦記著這件事，不斷私信派派詢問實驗結(jié)果。

其實派派也一直在關注著實驗進展，但無奈雷聲大雨點小，原計劃中的5名受試者只招募到2人，最后不了了之，如今更是連公司官網(wǎng)都打不開了。

但大家也不必因此就覺得基因療法抗衰沒戲了，事實也許恰恰相反。

在Libella之前，就已經(jīng)有另一家公司通過人體實驗證明了基因療法的抗衰潛力。未來，已經(jīng)涼涼的Libella也可能會以一種特殊的形式存活下來，繼續(xù)推動基因療法的發(fā)展。

而這一切，都要歸功于一個人——基因療法公司BioViva的創(chuàng)始人兼CEO，伊麗莎白·帕里什（Elizabeth Parrish）。

伊麗莎白·帕里什（Elizabeth Parrish），是首個使用粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因療法來逆轉(zhuǎn)衰老的人類“小白鼠”，是端?？顾ヮI域的黑紅頂流。

在介紹她之前，我們需要先了解一下背景知識，才能明白為什么她會引發(fā)爭議。

端粒，是位于染色體末端的“帽子”，在細胞分裂過程中通過磨損自己來保護內(nèi)部的DNA。當端粒磨損到一定程度，細胞停止分裂，導致細胞衰老或凋亡。

端粒磨損被認為是衰老的標志之一[1]。有科學家猜測，既然端粒磨損和衰老有關，那么延長端粒或許就能夠逆轉(zhuǎn)衰老。

2012年，西班牙國家癌癥研究中心主任、端粒研究領域權(quán)威瑪利亞·布拉斯科（Maria Blasco）教授，首次使用腺相關病毒載體 (AAV) 搭載能夠延長端粒的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因（TERT），延長了小鼠的端粒[2]。

接受治療的小鼠，不僅體內(nèi)衰老標志物顯著改善、壽命延長24%，而且也沒有因為端粒酶激活出現(xiàn)癌變。

雖然研究結(jié)果喜人，但開展臨床卻依然任重道遠。前車之鑒表明貿(mào)然使用基因療法，后果可能會非常慘烈。

1999年，患有肝臟遺傳疾病的杰西·蓋辛格（Jesse Gelsinger）在實驗中接受了基因治療，卻因為強烈的免疫反應導致器官衰竭，去世時年僅18歲。

幾年后，在法國的一項臨床實驗中，兩名孩子在接受基因治療后患上了白血病。

不幸接二連三地發(fā)生后，F(xiàn)DA緊急叫停了美國境內(nèi)27項基因療法臨床，相關研究一度完全陷入停滯。在此之后，F(xiàn)DA要求必須先完成一系列臨床前研究，證明基因療法的安全性后才能開展臨床。

但伊麗莎白·帕里什認為，F(xiàn)DA的臨床前要求既費時又費力，無形中限制了基因療法的發(fā)展：沒有亮眼的臨床數(shù)據(jù)，基因治療就很難吸引投資人；而沒有投資人，昂貴的基因治療臨床又難以開展。

她決定用自己的辦法做點什么。

2015年，伊麗莎白創(chuàng)辦了基因療法公司BioViva。

她本人沒有任何生物、醫(yī)學背景，對于基因治療的所有了解幾乎都源于自學。她所擁有的，不過是對該療法的強烈信心，以及能把自己當成小白鼠的勇氣。

幸運的是，她得到了兩位業(yè)內(nèi)人士的幫助。

喬治·丘奇（George Church），哈佛大學遺傳學教授、基因療法抗衰鼻祖，擔任了BioViva公司的科學顧問，為這場大膽的臨床提供了一些“咨詢意見”。

威廉·安德魯斯（William Andrews），端粒酶基因的發(fā)現(xiàn)者，擁有一項端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因療法專利，他也接受了BioViva科學顧問的職位。

圖注：喬治·丘奇（左）與威廉·安德魯斯（右）

2015年9月，44歲的伊麗莎白瞞著家人，偷偷坐上了飛往波哥大的飛機，在當?shù)匾患以\所秘密接受了基因治療——為了繞過FDA的限制，治療被放在了遠在拉丁美洲的波哥大。

也許是出于對名譽的考慮，又或者是擔心實驗可能存在的風險，兩位顧問都只是從科學角度提供了一些理論上的幫助與支持，并沒有直接參與此次臨床。

治療從白天持續(xù)到深夜，一名醫(yī)生和兩名護士在她的三頭肌、大腿、臀部、面部、膝蓋骨下方等多個部位，先后進行了100多次注射。

2016年， Bioviva發(fā)布新聞稿，題為《基因療法首次成功逆轉(zhuǎn)人類衰老》（First Gene Therapy Successful Against Human Aging）。

文中稱，休斯頓一家實驗室對比了伊麗莎白治療前后的端粒長度，發(fā)現(xiàn)白細胞端粒長度從6.71kb變?yōu)?.33kb，延長9%，相當于年輕20歲。

該結(jié)果引起輿論熱議，《麻省理工科技評論》（MIT Technology Review）給出了評價：“這場實驗要么作為一場醫(yī)學騙局被釘在恥辱柱上，要么將開啟一個似乎不可能的新時代。”

不幸的是，實驗結(jié)果可能的確存在一些問題。

根據(jù)BioViva的報道，治療前的端粒測試結(jié)果表明伊麗莎白的端粒比同齡人短，因此有一些媒體猜測最初的測量可能存在一些誤差，導致治療前后端粒長度出現(xiàn)了顯著差異。

還有專家指出，端粒延長9%、年輕20歲的測試結(jié)果，全都來源于BioViva自己的說法，缺乏第三方的監(jiān)督。

筆者撰寫本文時，發(fā)現(xiàn)Bioviva官網(wǎng)上已經(jīng)刪除了當年發(fā)布的新聞稿，也刪除了伊麗莎白的端粒檢測結(jié)果，原因不明。

圖注：2018年，BioViva發(fā)布了伊麗莎白的最新端粒檢測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)端粒長度進一步延長（目前該文章已被刪除）

無論外界輿論如何，作為首個使用基因療法抗衰的臨床受試者，伊麗莎白一舉成名，這也為她帶來了一些機會。

BioViva的科學顧問威廉·安德魯斯，同時也是另一家基因療法公司Sierra Sciences的創(chuàng)始人兼CEO，他非?？春靡聋惿缀虰ioViva在基因療法抗衰領域的影響力，與其達成了合作。

2016年，雙方宣布將在斐濟成立一家名為BioViva Fiji的抗衰診所，主要提供基因治療服務。

之后發(fā)生的故事，比許多狗血電視劇中的三角戀還要復雜。

先是因為資金問題，雙方終止了合作，斐濟的抗衰診所并沒有開起來。

在那之后，2017年，威廉把手中的基因治療專利技術(shù)——通過腺相關病毒載體 (AAV) 遞送端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因（hTERT）——獨家授權(quán)給了另一家基因療法公司，也就是文章開頭提到的Libella。

2019年，Libella宣布要開展一項基因療法抗衰人體臨床，目標是讓人年輕20歲?；虔煼顾?、年輕20歲，兩個關鍵詞加起來，妥妥就是伊麗莎白臨床的“宛宛類卿”版。后續(xù)結(jié)果我們也知道了，實驗因為沒有招募到足夠的受試者流產(chǎn)。

但在這項實驗臨床登記的同天，Libella還發(fā)布了另一項臨床實驗：招募5名阿爾茨海默病患者，探究基因療法對該疾病的改善效果。

圖注：阿爾茨海默病臨床實驗登記

后來Libella涼了，但實驗卻如期完成了，只不過接手并發(fā)表成果的卻成了伊麗莎白和BioViva。

去年，伊麗莎白宣布，BioViva將人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶和Klotho兩種基因引入5名癡呆癥患者體內(nèi)，其中4人端粒延長，所有患者認知均有所改善，并且沒有出現(xiàn)嚴重不良反應，安全性良好[3] 。

圖注：BioViva就該臨床發(fā)布的安全性研究論文

兩個人、三家公司之間的關系可能有些混亂，派派特意為大家梳理了關系圖譜，建議搭配食用。

圖注：關系圖譜

理順了這些間復雜的愛恨情仇，我們就會發(fā)現(xiàn)Libella這家公司雖然已經(jīng)不在了，但它的“遺產(chǎn)”、“遺志”，未來估計會由BioViva繼承并發(fā)揚光大。

所以100萬買20年青春的臨床實驗，說不定未來還會有，我們可以再期待一下。

做了一些臨床，也出了一些成果，但野路子出身的伊麗莎白和BioViva，在主流學界始終不被待見，日常被diss偽科學。

缺啥補啥，這一次伊麗莎白帶領團隊向科研圈靠攏，用實驗結(jié)果證明了自己。

2022年，她與BioViva的科學顧問喬治·丘奇攜手，在頂級科研期刊PNAS（美國國家科學院院刊）上發(fā)布了一項研究：每月用鼻腔吸入的方式讓小鼠接受端粒酶基因療法，小鼠壽命延長40%[4] 。

這一次伊麗莎白也學乖了，沒有一上來就想著從小鼠跳到人體臨床，而是表示之后會在恒河猴身上繼續(xù)驗證實驗結(jié)果。

然而，很快就有專家發(fā)現(xiàn)了這篇重磅論文中不對勁的地方。

美國生化學家查爾斯·布倫納（Charles Brenner），因發(fā)現(xiàn)NR可以在人體中提高NAD+水而聞名。

他指出為論文做評審的一共就兩位專家，其中一位是和伊麗莎白糾葛頗深、需要關系圖譜才能理清的威廉·安德魯斯，另一位諾姆·毛茨（Noam Maoz）也兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)和她有些關系。

根據(jù)相關規(guī)定，論文評審專家應避免與研究人員存在利益相關，情節(jié)嚴重者可能導致論文被撤回。也不知道是不是因為伊麗莎白不懂論文發(fā)表背后的門道，所以如此不走尋常路。

至于基因療法到底有沒有如此神奇的延壽效果，只能說有潛力，但具體情況還要看后續(xù)的進一步研究了。

時光派點評

在不保證安全的情況下就貿(mào)然接受基因療法抗衰，對于伊麗莎白的所作所為，派派本人認為是有些冒險的，也不贊成大家跟風模仿。

但在撰寫本文的過程中，派派在她的訪談中發(fā)現(xiàn)了這樣一個細節(jié)：

在參加某個抗衰活動時，不時有陌生人攔住伊麗莎白。一位弓著背的老太太和她聊了半個小時，不停懇請伊麗莎白對她進行基因治療。

還有一位來自紐約市的年輕人，他的母親身患絕癥。他一直跟著她，把她說的每句話都記錄了下來。

在一些人看來是偽科學、是騙局的基因療法，在他們眼中卻成了救命稻草，是他們最后的希望。

對此，伊麗莎白表示：“批評和誤解是通往成功的必經(jīng)之路。我們要成為未來的醫(yī)學支柱，而不能為了規(guī)避風險就眼睜睜看著4100萬人死亡。讓我們站在歷史正確的一邊。”

對此，你怎么看？

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻

[1] López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The Hallmarks of Aging. Cell, 153(6), 1194–1217. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039

[2] Bernardes De Jesus, B., Vera, E., Schneeberger, K., Tejera, A. M., Ayuso, E., Bosch, F., & Blasco, M. A. (2012). Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Molecular Medicine, 4(8), 691–704. https://doi.org/10.1002/emmm.201200245

[3] Sewell, P. E. (2021). Safety Study of AAV hTert and Klotho Gene Transfer Therapy for Dementia. Journal of Regenerative Biology and Medicine. https://doi.org/10.37191/mapsci-2582-385x-3(6)-097

[4] Jaijyan, D. K., Selariu, A., Cruz-Cosme, R., Tong, M., Yang, S., Stefa, A., Kekich, D., Sadoshima, J., Herbig, U., Tang, Q., Church, G., Parrish, E. L., & Zhu, H. (2022). New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(20). https://doi.org/10.1073/pnas.2121499119