細(xì)胞凋亡這一術(shù)語于1972年首次提出，是一種正常的基因程序性細(xì)胞死亡，貫穿生命始終。據(jù)估計(jì)，為了維持成年人體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，每天大約要產(chǎn)生100億個(gè)細(xì)胞來平衡那些因凋亡而死亡的細(xì)胞[1]。細(xì)胞凋亡具體是什么，有哪些作用，細(xì)胞如何啟動凋亡過程等等，這些問題小編將會在細(xì)胞凋亡研究系列一一解答。

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細(xì)胞凋亡的概念

細(xì)胞凋亡（Apoptosis），指機(jī)體在生理或病理?xiàng)l件下，為了維持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，通過基因調(diào)控而產(chǎn)生的主動、有序的細(xì)胞死亡。其形態(tài)特征是凋亡小體形成。分為外源性和內(nèi)源性細(xì)胞凋亡，外源性細(xì)胞凋亡是由死亡受體配體的加入或依賴性受體配體的退出引起的，而DNA損傷、缺氧和代謝應(yīng)激等因素可誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡。

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細(xì)胞凋亡的過程

細(xì)胞凋亡可大致分為四個(gè)階段：凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，凋亡基因激活，凋亡的執(zhí)行和凋亡細(xì)胞的清除。Michael R. Elliott[2]將其形象地概括為“找我”、“吃我”、“吞噬”和“加工”四個(gè)階段（圖1）。每個(gè)階段都受到嚴(yán)格的信號調(diào)控，以確?？焖儆行У那宄?/p>

首先，瀕死的細(xì)胞發(fā)出“找我”的信號，包括三磷酸核苷酸（ATP/UTP）、溶血磷脂酰氯（LPC）和趨化因子CX3CL1，這些信號被吞噬細(xì)胞感知，有助于吸引這些吞噬細(xì)胞靠近瀕死細(xì)胞。接著，吞噬細(xì)胞通過自身受體識別瀕死細(xì)胞的配體（即“吃我”信號）與瀕死細(xì)胞接觸。瀕死細(xì)胞上的磷脂酰絲氨酸（PtdSer）是一個(gè)關(guān)鍵的“吃我”信號。隨后PtdSer激活GTPase Rac，吞噬細(xì)胞膜發(fā)生形態(tài)變化吞噬瀕死細(xì)胞。最后，吞噬溶酶體對瀕死細(xì)胞進(jìn)行加工使其降解。

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細(xì)胞凋亡的作用

細(xì)胞凋亡與生物體細(xì)胞生長、發(fā)育、更新、胚胎形成、個(gè)體發(fā)育、衰老和損傷細(xì)胞的清除等密切相關(guān)，細(xì)胞凋亡不足或過多都會造成機(jī)體異常。

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生理細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡在各種發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用。在各種細(xì)胞群體的調(diào)節(jié)中，它與有絲分裂和細(xì)胞增殖具有互補(bǔ)但相反的作用。在多細(xì)胞生物的胚胎發(fā)育過程中，細(xì)胞凋亡有助于使胚胎時(shí)期的單一組織團(tuán)形成各種組織器官，是胎兒正常發(fā)育的關(guān)鍵因素之一。神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的形成伴隨細(xì)胞的過度生產(chǎn)，與之相應(yīng)的，無法建立功能性突觸連接或無法產(chǎn)生抗原特異性的細(xì)胞則會被細(xì)胞凋亡清除[3-4]。

細(xì)胞凋亡也是清除體內(nèi)病原體入侵細(xì)胞的必要條件，還是傷口愈合的重要組成部分，因?yàn)樗鼌⑴c了炎癥細(xì)胞的清除和肉芽組織向疤痕組織的演變。

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病理細(xì)胞凋亡

細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)異?？赡苁前┌Y、自身免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病等疾病的重要原因。

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)功能失調(diào)是引起癌癥的重要因素，腫瘤細(xì)胞通過多種分子機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡過少，DNA突變或受損的細(xì)胞無法被及時(shí)清除，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。除癌癥外，自身侵襲性T細(xì)胞凋亡不足，會導(dǎo)致自身免疫性淋巴增生性綜合征（ALPS）等疾病。

細(xì)胞凋亡過多同樣會引起各種疾病。自身免疫缺陷綜合征是由感染人類免疫缺陷病毒（艾滋病毒）引起的自身免疫疾病。這種病毒通過與CD4受體結(jié)合感染CD4+?T細(xì)胞。病毒隨后被內(nèi)化到T細(xì)胞中，在T細(xì)胞中，HIV Tat蛋白被認(rèn)為會增加Fas受體的表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞過度凋亡[5]。

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，被認(rèn)為是由某些蛋白質(zhì)如APP（淀粉樣前體蛋白）和早老素（PSEN）的突變引起的。早老素被認(rèn)為參與了APP轉(zhuǎn)化為β淀粉樣蛋白的過程。β淀粉樣蛋白以聚集的斑塊形式存在時(shí)具有神經(jīng)毒性，通過引起氧化應(yīng)激或觸發(fā)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中Fas配體表達(dá)增加來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。它也可能激活小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致TNFα分泌和TNF-R1活化，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡過度[6]，引起阿爾茨海默病。過度的細(xì)胞凋亡也被認(rèn)為是引起各種缺血相關(guān)損傷的主要因素，例如，血液供應(yīng)不足引起的心肌缺血，向心肌細(xì)胞輸送的氧氣減少，導(dǎo)致細(xì)胞大量死亡，造成相關(guān)疾病。

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本期主要介紹了細(xì)胞凋亡的概念、過程和作用，下期將詳細(xì)介紹細(xì)胞凋亡的機(jī)制，感興趣的小伙伴可以留意一下哦~

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參考文獻(xiàn)：

[1]Renehan, A G., Booth, C., Potten, C S.. What is apoptosis, and why is it important?. BMJ (Clinical research ed.), 2001, 322(7301).

[2]Elliott, Michael R., Ravichandran, Kodi S.. Clearance of apoptotic cells: implications in health and disease. The Journal of cell biology, 2010, 189(7):1059-70.

[3]Mazarakis, N D., Edwards, A D., Mehmet, H.. Apoptosis in neural development and disease. Archives of disease in childhood. Fetal and neonatal edition, 1997, 77(3):F165-70.

[4]Opferman, Joseph T., Korsmeyer, Stanley J.. Apoptosis in the development and maintenance of the immune system. Nature immunology, 2003, 4(5).

[5]Li, C J., Friedman, D J., Wang, C., Metelev, V., Pardee, A B.. Induction of apoptosis in uninfected lymphocytes by HIV-1 Tat protein. Science (New York, N.Y.), 1995, 268(5209):429-31.

[6]Ethell, Douglas W., Buhler, Lillian A.. Fas ligand-mediated apoptosis in degenerative disorders of the brain. Journal of clinical immunology, 2003, 23(5).

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