北京大學第三醫(yī)院醫(yī)生張煜實名質(zhì)疑同行不規(guī)范診療一事引發(fā)持續(xù)關(guān)注。在其列舉的諸多“腫瘤治療黑幕”中，上海交通大學附屬新華醫(yī)院普外科副主任醫(yī)師陸巍遭同行質(zhì)疑，其誘導胃癌肝轉(zhuǎn)移的患者馬進倉去自費使用尚未獲批臨床應用的NK（Natural killer，自然殺傷細胞）細胞免疫療法。

4月27日，國家衛(wèi)生健康委醫(yī)政醫(yī)管局局長焦雅輝在發(fā)布會上回應此事稱，對張煜在文章明確指向的青?；颊叩那闆r，國家衛(wèi)健委請國家癌癥中心組織國內(nèi)權(quán)威專家，對治療過程做了專家和同行評議，初步調(diào)查認為“治療過程中的治療原則還是基本上符合規(guī)范”。對治療過程中的基因測序和NK細胞治療背后是否有不當利益交換，國家衛(wèi)健委請上海市衛(wèi)健委正做調(diào)查。

截至記者發(fā)稿，上海方面仍未公布調(diào)查結(jié)果。

媒體曝光后，曾因魏則西事件而受到關(guān)注的癌癥細胞免疫療法再次被牽出。

行業(yè)人士表示，此次“腫瘤治療黑幕”中牽出的細胞免疫療法問題關(guān)鍵在于，一些人用臨床研究的方式去牟利，這觸及了紅線。有腫瘤患者向南都記者表示，希望一些正規(guī)的免疫療法在國內(nèi)的上市進程不會受到這次事件波及。

風波中的NK細胞療法

2020年7月末，患者馬進倉及家屬等從醫(yī)生陸巍口中得知有一種NK針，他們了解到這種療法可以幫助殺滅癌細胞。陸巍跟患者解釋了NK細胞的作用機制，患者最后接受了NK細胞治療，一次治療的收費為3萬元。馬進倉和姐姐（也是胃癌晚期患者）共同為NK治療支付了15萬。

馬進倉接受的所謂的NK療法由上海嘉慷生物工程有限公司（下稱“上海嘉慷”）提供。在患者拿到的一份NK細胞治療手冊中，該公司稱，“臨床觀察表明，半相合異體NK細胞治療的效果遠遠大于自體免疫細胞治療的效果。接受NK免疫治療的患者通常病情趨于穩(wěn)定，生存期延長，生活質(zhì)量明顯改善?！?/p>

這樣的表述讓患者相信這種療法已經(jīng)有臨床研究的數(shù)據(jù)證實有效，但實際情況是，馬進倉所用的NK細胞治療是未被批準的療法——不僅未被批準應用，同時也沒有申報臨床研究。

如果是以臨床研究的方式開展，由于參與研究的患者要承擔一定的風險，臨床研究不能向患者收費。

“這種情況是不應該發(fā)生的?！笨祟；蛏锟萍加邢薰?span id="s0sssss00s" class="censor censor-2" style="">首席技術(shù)官王仲亞接受南方都市報記者采訪時表示，臨床試驗/臨床研究有一定的風險，如果被一部分人用于牟利，或者以營利的目的來操控臨床研究，把尚未完成臨床研究的藥品當作是一個已經(jīng)批準上市的藥品去賣，這是違反有關(guān)規(guī)定的。

NK細胞療法被行業(yè)寄予希望

NK細胞療法這項技術(shù)確實被一些人看好。“大家認為，NK細胞療法可能有比較好的前景?！敝袊t(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會副理事長吳朝暉告訴南都記者，相對于其他細胞免疫療法，NK細胞的免疫原性相對弱一些，成藥的可能性比較大，也有不少相關(guān)的臨床研究正在進行。

一位曾做過腫瘤免疫治療研究的學者稱，NK細胞治療可以分為自體來源的和異體來源NK細胞兩種。

自體NK細胞療法是采集患者自身的外周血細胞，在體外用細胞因子刺激其增殖活化，獲得NK細胞，再回輸給患者。異體的NK細胞療法，則是采集患者親屬或者其他人的外周血細胞，在體外擴增獲得NK細胞，再靜脈輸注給患者。

克?；蛏锟萍加邢薰?span id="s0sssss00s" class="censor censor-2" style="">首席技術(shù)官王仲亞認為，NK細胞療法是一個比較新、也比較有前途的技術(shù)，其免疫原性更低，用在人體上產(chǎn)生細胞因子風暴的可能性較低，但目前該技術(shù)還處于研究階段，“臨床研究也還不多，更多是臨床前的研究?！?/p>

南都記者在中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站上查詢到，近年來確實有多項涉及NK細胞的臨床研究正在進行。比如，廈門大學附屬翔安醫(yī)院腫瘤內(nèi)科申請了一項“PD-1抑制劑聯(lián)合NK細胞治療晚期惡性實體瘤的探索性研究”，該研究的經(jīng)費/物資來源為中源協(xié)和細胞基因工程股份有限公司。

此外，海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院此前也申請了一項“PD-1單抗聯(lián)合同種異體NK細胞后線治療HER-2陰性晚期或復發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者的臨床研究”，由上海賽傲生物技術(shù)有限公司提供物資/經(jīng)費支持，不過4月26日更新的信息顯示，研究者已經(jīng)中斷該研究。

王仲亞認為，這次“腫瘤治療黑幕”事件其實并不是對細胞治療技術(shù)本身的一個挑戰(zhàn)，監(jiān)管層和公眾關(guān)注的點應該是在把臨床研究中的產(chǎn)品當成藥品去賣，也就是利用尚未成熟的新技術(shù)去牟利這個問題。

什么是癌癥免疫療法？

與手術(shù)切除以及直接攻擊癌細胞的化療和放療不同，癌癥的免疫療法旨在增強機體正常免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的能力。具體實施免疫療法的技術(shù)手段有多種。

PD-1抑制劑就是一種癌癥免疫療法。正常來說，人體的免疫系統(tǒng)會消滅癌變細胞，保障身體健康。研究顯示，癌細胞會表達較多的PD-L1，就仿佛釋放出“煙霧彈”，擾亂人體免疫系統(tǒng)的正常運作，無法識別和攻擊癌變細胞，腫瘤就會不斷生長、擴散。于是，科學家研發(fā)了PD-1抑制劑。它可以解除人體免疫功能被抑制的狀態(tài)，殺滅偽裝的癌細胞。

在這次受到關(guān)注的事件中，普外科副主任醫(yī)師陸巍也為馬進倉開了PD-1的處方。這種免疫療法這幾年在國內(nèi)推廣力度巨大，截至目前，國內(nèi)已經(jīng)有至少8款PD-1/PD-L1類藥物上市，一些國產(chǎn)PD-1已經(jīng)納入了醫(yī)保報銷范圍。

和PD-1抑制劑的原理不太一樣，細胞免疫療法則采取了另一種策略。其基本過程為采集人體免疫細胞，在體外激活以增強靶向殺傷能力，擴增后回輸人體，通過調(diào)動人體免疫系統(tǒng)殺傷血液和組織中的癌細胞、病原體和突變細胞等。

NK療法就是一種細胞免疫療法。

細胞免疫療法中，被認為最有希望的是CAR-T療法。國家重大新藥創(chuàng)制專項也為這項技術(shù)在國內(nèi)的發(fā)展投入了數(shù)千萬資金。在全球范圍內(nèi)，已經(jīng)有3個CAR-T細胞免疫療法產(chǎn)品獲批上市。國內(nèi)目前處在臨床階段的CAR-T細胞藥物有將近30個。

據(jù)媒體報道，國內(nèi)第一款CAR-T藥物有望近期獲得國家藥監(jiān)局批準上市。2020年2月，復星凱特為旗下一款CAR-T藥物提交上市申請并獲得國家藥品監(jiān)督管理局受理。3月，該項上市申請被納入優(yōu)先審評審批通道。丁香園Insight數(shù)據(jù)庫顯示，2021年1月12日，復星凱特的上市申請進入行政審批階段。一般情況下，進入到這一環(huán)節(jié)就意味著相應藥品即將獲批。

體細胞的臨床研究的“雙軌制”

“我們很期待CAR-T療法在國內(nèi)上市，不希望這次的事件會影響大家對于細胞免疫治療的看法?！被颊呓M織淋巴瘤之家創(chuàng)始人顧洪飛說，一些復發(fā)難治性的淋巴瘤患者參與的CAR-T臨床研究都是免費的，雖然一些臨床研究中的細胞制備是在公司做的，但整個治療過程是在醫(yī)院完成的，臨床研究的責任主體在醫(yī)院。

也有臨床醫(yī)生表達了類似的擔憂。他們不希望再次出現(xiàn)“一管就死”的局面影響到細胞治療技術(shù)的規(guī)范發(fā)展。

實際上，國內(nèi)細胞免疫治療的臨床研究以兩種形式開展，有人稱之為“兩軌制”。

在一條軌道上，細胞治療制品可以通過藥監(jiān)局備案的臨床試驗，獲得臨床安全性和有效性的數(shù)據(jù)之后，申請藥監(jiān)局審評審批上市，進入醫(yī)藥市場。這一類臨床研究業(yè)內(nèi)稱為“臨床試驗”（Investigational new drug，IND）。

在另一條軌道上，按照醫(yī)療技術(shù)的管理，符合條件的醫(yī)院完成在院內(nèi)進行的臨床研究或者聯(lián)合多家醫(yī)院共同完成多中心臨床研究。這一類臨床研究被稱作“研究者發(fā)起的臨床研究”。

多位業(yè)內(nèi)人士表示，國內(nèi)細胞免疫治療在臨床階段的研究，企業(yè)一般會選擇以“研究者發(fā)起的臨床研究”這種形式做一些探索，獲得有效性的初步數(shù)據(jù)之后，再選擇到藥監(jiān)局備案做藥物上市的臨床試驗（IND）。

“過去十年，中國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，中國的臨床研究起到了非常關(guān)鍵、非常大的作用?！笨祟；蛏锟萍加邢薰?span id="s0sssss00s" class="censor censor-2" style="">首席技術(shù)官王仲亞表示，國外雖然也有研究者發(fā)起的臨床研究，但中國的數(shù)量和力度更大。相比于臨床試驗，研究者發(fā)起的臨床研究可以加快研究的步伐，更快地推進產(chǎn)品的研發(fā)。

患者組織淋巴瘤之家創(chuàng)始人顧洪飛也告訴南都記者，大部分的淋巴瘤病人其實在參與“研究者發(fā)起的臨床研究”?！斑@條路對病人而言是更可及的，在不需要審批的情況下就能夠做得上?！鳖櫤轱w稱，當然這會帶來一定的監(jiān)管風險，但是也是國情下不得不采取的一個做法?！安∪俗咄稛o路，必須有一個出口?！?/p>

實際上，如何對細胞免疫治療實行監(jiān)管存在不同的觀點。“細胞治療和傳統(tǒng)的藥品有不同之處，如果針對細胞治療的特殊性制訂相應的管理辦法，或許有利于新技術(shù)發(fā)展?！敝袊t(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會副理事長吳朝暉說，這一類技術(shù)更新?lián)Q代比較快，按照藥品來管理會有一些難度，所以有的觀點認為，應按照醫(yī)療技術(shù)對細胞治療進行管理。

對于這一分歧，王仲亞認為，細胞治療分為兩種，異體細胞免疫治療確實是一種藥品，自體細胞免疫治療“更像是一個技術(shù)”。“如果從風險監(jiān)管的角度說，應該是一樣的，都應該是有監(jiān)管的?！彼f。

管理體系仍待明確

2009年3月，原衛(wèi)生部發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應用管理辦法》，將自體免疫細胞治療技術(shù)（或稱細胞免疫療法）列為首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術(shù)。即安全性、有效性尚需臨床研究進一步驗證，屬于嚴格控制管理的醫(yī)療技術(shù)，并規(guī)定由衛(wèi)生部門進行準入審批。

第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應用準入審批在2015年取消了。這一年，原國家衛(wèi)計委發(fā)布了《限制臨床應用的醫(yī)療技術(shù)（2015版）》，但自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術(shù)未在該目錄中。這意味著，細胞治療根據(jù)要求，“要按照臨床研究的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行”。也就是說，細胞治療可以做臨床研究，但不能進入臨床應用。

然而，社會上一些醫(yī)療機構(gòu)同企業(yè)合作，甚至把科室承包出去，細胞免疫治療在臨床應用甚至收費的情況出現(xiàn)。魏則西事件也在這種背景下暴發(fā)，引發(fā)關(guān)注。

2016年，魏則西事件發(fā)生后，國家衛(wèi)計委召開會議進一步重申，未在“限制臨床應用的醫(yī)療技術(shù)（2015版）”名單內(nèi)的《首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》其他在列技術(shù)（主要指自體免疫細胞治療技術(shù)等），按照臨床研究的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。言下之意，細胞治療只能做臨床研究，不能作為技術(shù)開展收費應用。

魏則西事件之后，監(jiān)管部門也意識到，細胞免疫治療的發(fā)展擋不住，需要疏導并建立相應監(jiān)管體系。

2019年，國家衛(wèi)健委辦公廳發(fā)布了《體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應用管理辦法》（下簡稱《辦法》）的征求意見稿，嘗試對體細胞技術(shù)的管理制定明確的規(guī)范。該《辦法》對醫(yī)院開展體細胞臨床研究和應用做了范圍限定，比如僅限于“由醫(yī)療機構(gòu)研發(fā)、制備并在本醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)開展的體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應用”，這排除了院外企業(yè)參與；此外可以從事這些研究和轉(zhuǎn)化應用的醫(yī)院，需要滿足一些條件，首先必須是三甲醫(yī)院，并且“具有滿足體細胞制備所需要的實驗室以及相應的設(shè)施設(shè)備”等。

不過，這份《辦法》在2019年征求意見之后并未正式發(fā)布。

據(jù)知情人士了解，國務院即將出臺《生物醫(yī)學新技術(shù)臨床研究和轉(zhuǎn)化應用管理條例》（下簡稱《條例》），《條例》屬于體細胞管理的上位文件?！跋乱徊饺绾伪O(jiān)管體細胞治療得看上位文件?！敝槿耸空f。

“《條例》可能會對體細胞治療有一個定性以及明確分類，哪些歸藥監(jiān)局管，哪些歸衛(wèi)生行政部門管，解決按藥品管理還是按技術(shù)管理的分歧?！敝袊t(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會副理事長吳朝暉對南都記者說。