散文網(wǎng) » 生活 »日常 » NKp30——癌癥免疫治療的前瞻性靶點(diǎn)

NKp30——癌癥免疫治療的前瞻性靶點(diǎn)

2023-12-13 10:38 作者:吉滿生物科技 0人讀過 | 我要投稿

自然殺傷 (NK) 細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分,具有細(xì)胞毒性和免疫調(diào)節(jié)雙重功能。

NK細(xì)胞的免疫活性是由大量的細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的，這些受體識(shí)別不同的配體并介導(dǎo)不同的信號(hào)通路。

在目前已知的四種天然細(xì)胞毒性受體（NCR）中，三種在NK細(xì)胞中組成型表達(dá)（NKp30、NKp46和NKp80），而NKp44僅存在于活化的NK細(xì)胞表面。這些受體與其配體的結(jié)合向細(xì)胞傳遞強(qiáng)烈的激活信號(hào)。NCR 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過相關(guān)蛋白 DAP12、NKp44 中的?ITAM?基序、NKp30 和 NKp46 中的 FcεRIγ 和 CD3δ 進(jìn)行（圖1）。

圖1. NK細(xì)胞表達(dá)的NCRs與腫瘤相關(guān)配體的作用示意圖

NKp30

NKp30 的質(zhì)量為 30 kDa，包含一個(gè)138 個(gè)氨基酸長的Ig 樣胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè) 19 個(gè)氨基酸的跨膜 (TM) 結(jié)構(gòu)域和一個(gè) 33 個(gè)氨基酸的胞質(zhì)尾。

NKp30的胞外域包含Ig樣折疊，通過短柄結(jié)構(gòu)域與跨膜α螺旋（紅色）連接。Ig 樣結(jié)構(gòu)域由8個(gè)β鏈組成，形成兩個(gè)反向平行的β片層（黃色），通過Cys39和Cys108之間的二硫鍵連接（圖2）。胞外結(jié)構(gòu)域包含兩個(gè)參與配體結(jié)合的N連接糖基化的潛在位點(diǎn)。

TM結(jié)構(gòu)域包含帶正電荷的精氨酸殘基，與ITAM接頭分子CD3ζ和FCεRIγ的 TM 結(jié)構(gòu)域中帶負(fù)電荷的天冬氨酸結(jié)合。這也是其他 NK 細(xì)胞激活受體的共同特征。

NKp30在幾乎所有人類的NK細(xì)胞上都有表達(dá)，是免疫球蛋白超家族的I型跨膜激活受體。NKp30 介導(dǎo)的反應(yīng)由特定配體（例如腫瘤細(xì)胞衍生的B7-H6）的結(jié)合觸發(fā)，并引發(fā)細(xì)胞毒性介質(zhì)TNF-α、IFN-γ、穿孔素和顆粒酶的分泌。

當(dāng)NKp30與激動(dòng)劑抗體或配體結(jié)合后，會(huì)將強(qiáng)烈的激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)給細(xì)胞，該NCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過NKp30中的FcεRIγ和CD3ζ的ITAM基序發(fā)生（圖3）。NKp30激活可誘導(dǎo)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和細(xì)胞因子分泌功能，在抗腫瘤、抗病毒和抗寄生蟲感染中發(fā)揮著重要的作用。

吉滿生物根據(jù)市場需求和研究現(xiàn)狀，推出NKp30過表達(dá)細(xì)胞系、報(bào)告基因檢測細(xì)胞系以及相關(guān)抗體產(chǎn)品（詳細(xì)數(shù)據(jù)見文末），可用于抗體篩選、表征、一致性評價(jià), 充分滿足藥物研發(fā)的需求，助力藥物臨床申報(bào)。（聯(lián)系方式：18916119826）

NKp30配體

NKp30 受體可能與多種配體類型結(jié)合。痘病毒血凝素 (HA)，與NKp30結(jié)合充當(dāng)拮抗劑；人巨細(xì)胞病毒外皮蛋白 pp65 (HCMV pp65) 也能夠阻斷 NKp30 參與的觸發(fā)信號(hào)；惡性瘧原蟲紅細(xì)胞膜蛋白1 (PfEMP-1) 被鑒定為 NKp30 和 NKp46 的強(qiáng)激活配體，一旦結(jié)合，就會(huì)導(dǎo)致受感染細(xì)胞裂解。

腫瘤相關(guān)的NKp30配體

配體BAT3

BAT3（HLA-B 相關(guān)轉(zhuǎn)錄物 3，也稱為 BAG6、BCL2 相關(guān) athanogene 6）是一種蛋白質(zhì)伴侶，腫瘤細(xì)胞響應(yīng)應(yīng)激信號(hào)而過度表達(dá)。BAT3 促進(jìn)黑色素瘤患者外泌體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移，并已被確定為肝細(xì)胞癌、腸胃間質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后生物標(biāo)志物。

配體B7-H6

NKp30配體B7-H6在正常組織和細(xì)胞中幾乎不表達(dá)或低表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變或感染時(shí)，B7-H6分子表達(dá)上調(diào)。與其他 B7 家族蛋白不同，在穩(wěn)態(tài)條件下，B7-H6 不會(huì)在正常人體組織中表達(dá)，但在炎性應(yīng)激下會(huì)被誘導(dǎo)表達(dá)。相應(yīng)地，B7-H6 已被證明會(huì)在各種不同的腫瘤組織上表達(dá)。B7-H6 會(huì)與自然殺傷細(xì)胞上的 NKp30 激活受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。與此相對的是，研究還顯示可溶性 B7-H6（可由 ADAM 介導(dǎo)的胞外域脫落產(chǎn)生）與某些癌癥中的 NKp30 表達(dá)減少和自然殺傷細(xì)胞功能障礙相關(guān),這表明B7-H6 在某些條件下可能負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。此外,在利用人乳腺癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系開展的研究中發(fā)現(xiàn)，B7-H6 可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，這進(jìn)一步表明 B7-H6 可能參與了腫瘤發(fā)生。同樣，B7-H6 在人卵巢癌中的高水平表達(dá)與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。

在研格局

目前，布局NKp30的企業(yè)并不多，且多處于臨床前開發(fā)階段，主要集中于抗體藥物研發(fā)。另外，NKp30已在嵌合抗原受體 T 細(xì)胞 (CAR-T) 療法中也得到了探索！

用心做好細(xì)胞? 為更好的靶向藥

吉滿生物科技（上海）有限公司，是位于上海浦東的一家以創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)的工程化細(xì)胞系研發(fā)公司，基于自有的國內(nèi)最大報(bào)告基因平臺(tái)、慢病毒平臺(tái)以及最迅速的藥研網(wǎng)資訊平臺(tái)，

目前已構(gòu)建出700余株現(xiàn)貨單克隆細(xì)胞系產(chǎn)品，覆蓋ROR1/DLL3/SLC39A6/TROP2/BCMA/BDCA/TREM2……200余新藥熱門靶點(diǎn)，其中有100余靶點(diǎn)開發(fā)有對應(yīng)luciferase reporter方法，更有國內(nèi)獨(dú)家/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平臺(tái)。

NKp30產(chǎn)品列表