數(shù)以萬億計(jì)的微生物生活在我們的腸道中，包括多種類型的細(xì)菌、病毒、真菌及其他微生物，它們被統(tǒng)稱為腸道菌群。一系列的研究表明，腸道菌群在維持人體健康方面發(fā)揮著重要作用，包括大腦健康。

今天，蒙佩爾蘭·益生菌共同關(guān)注腸道菌群與阿爾茨海默病之間的關(guān)系。蒙佩爾蘭·益生菌希望本文能夠?yàn)橄嚓P(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來一些啟發(fā)和幫助。

① 腦部炎癥與腸道菌群

腸道菌群在維持人體健康方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，可以幫助腸道消化食物、產(chǎn)生營養(yǎng)物質(zhì)。腸道菌群還會(huì)影響人體的免疫系統(tǒng)，并且能夠產(chǎn)生影響大腦功能的化學(xué)物質(zhì)。失衡的腸道菌群會(huì)導(dǎo)致疾病。

令人驚訝的是，除了上述功能，腸道菌群還可以影響大腦健康。研究表明，大腦和腸道菌群可以通過腸-腦軸聯(lián)系在一起。腸-腦軸是一個(gè)由神經(jīng)元、蛋白質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，在消化系統(tǒng)和大腦之間傳遞信息。

目前，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）衰老研究所（NIA) 資助了一些研究，旨在探索衰老、飲食和環(huán)境暴露等因素如何影響腸-腦軸，以及哪些腸道微生物可能對(duì)大腦有益或有害。此外，還旨在嘗試逆轉(zhuǎn)不利的腸道菌群變化，以預(yù)防或減緩包括阿爾茨海默病在內(nèi)的疾病。

研究表明，大腦中的慢性炎癥會(huì)促進(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)展。免疫細(xì)胞會(huì)對(duì)感染或損傷作出反應(yīng)，釋放一種叫做細(xì)胞因子的炎癥分子，這種分子會(huì)發(fā)出警報(bào)，向其他免疫細(xì)胞尋求幫助。持續(xù)警報(bào)引發(fā)的慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡。

小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的一種免疫細(xì)胞。在正常情況下，它們幫助維持神經(jīng)元健康，巡視大腦環(huán)境，尋找入侵者和細(xì)胞殘骸。當(dāng)遇到入侵或收到來自其他免疫細(xì)胞的警報(bào)時(shí)，它們就會(huì)被激活，吞噬并清除問題源頭，同時(shí)釋放炎癥信號(hào)。與正常狀態(tài)相比，在衰老的大腦中，被激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞“保持作戰(zhàn)”的時(shí)間可能會(huì)更長。大腦中這種過度的免疫反應(yīng)與阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了科學(xué)家們的疑問——減少炎癥是否有益大腦健康。研究表明，一些高纖維食物（如全谷物、水果和蔬菜等）可能有助于減少炎癥。腸道細(xì)菌可將這些食物中的纖維轉(zhuǎn)化成一種名為短鏈脂肪酸（SCFAs）的化合物，這種化合物具有抗炎特性，且有研究指出該化合物能改善動(dòng)物的記憶力。

Rodney W. Johnson博士是伊利諾斯大學(xué)的教授及動(dòng)物營養(yǎng)研究員。他正在研究膳食纖維對(duì)大腦小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)和炎癥的影響。他的研究小組發(fā)現(xiàn)，衰老小鼠大腦的短鏈脂肪酸水平較低，同時(shí)其小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞存在失調(diào)、過度活躍的問題。

衰老可能會(huì)引起小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞失調(diào)。為了測(cè)試高纖維飲食對(duì)這種失調(diào)的影響，Johnson團(tuán)隊(duì)給成年和老年小鼠喂食高含量或低含量的菊粉。菊粉是一種纖維，存在于某些植物性食物中，很容易被腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸。在成年和老年小鼠中，高纖維飲食改變了腸道菌群中的細(xì)菌類型，增加了短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，并降低了大腦中促炎基因的表達(dá)。此外，后續(xù)研究顯示，高纖維飲食使大部分老年小鼠的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞從失調(diào)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楹湍贻p小鼠一樣的正常健康狀態(tài)。

人們尚未探明短鏈脂肪酸是如何調(diào)節(jié)衰老大腦中的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的。目前，Johnson的研究小組試圖通過改變小鼠的特定基因來阻斷一些通路，以確定短鏈脂肪酸影響大腦具體途徑。比如，短鏈脂肪酸是跨越血腦屏障直接影響大腦，還是通過其他身體系統(tǒng)間接影響大腦?

Johnson說：“我們正在探究如何利用飲食來改變腸道菌群、維持大腦健康。”

② 探究與年齡相關(guān)的腸道菌群變化

腸道中的細(xì)菌會(huì)隨著宿主年齡增長而發(fā)生變化。對(duì)于人和動(dòng)物來說，年齡越大，群落多樣性越低，換言之，細(xì)菌的種類越來越少。菌群多樣性的喪失使機(jī)會(huì)性細(xì)菌有機(jī)可乘，它們通常與疾病有關(guān)。Louise D. McCullough是一名醫(yī)學(xué)博士，也是休斯頓UTHealth大學(xué)的教授和神經(jīng)學(xué)家。她正在探索與年齡相關(guān)的腸道菌群變化是否可以逆轉(zhuǎn)，以減緩或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的影響。

在研究老鼠中風(fēng)后的生存情況時(shí)，McCullough注意到：“中風(fēng)后數(shù)小時(shí)，腸道屏障會(huì)發(fā)生滲漏。這使得腸道中的有害細(xì)菌在全身循環(huán)，導(dǎo)致嚴(yán)重感染甚至死亡，尤其是在老年小鼠中。因?yàn)楦腥臼侵酗L(fēng)后死亡的常見原因，而且老年患者的風(fēng)險(xiǎn)更高，我們的研究有望開發(fā)出幫助患者康復(fù)的新方法?！?/p>

為了確定腸道菌群是否影響小鼠中風(fēng)后的生存情況，McCullough團(tuán)隊(duì)將年輕小鼠的腸道菌群（年輕菌群）移植到老年小鼠體內(nèi)，并將老年小鼠的菌群（老年菌群）移植到年輕小鼠體內(nèi)。然后，他們通過實(shí)驗(yàn)手段誘發(fā)小鼠中風(fēng)，并進(jìn)一步測(cè)試小鼠的存活率和行為活動(dòng)。

結(jié)果表明，移植了年輕菌群后，老年小鼠中風(fēng)后的存活率提高了50%以上。相比之下，移植了老年菌群的年輕小鼠在中風(fēng)后出現(xiàn)了認(rèn)知問題，并且有許多年輕小鼠死亡。這一結(jié)果表明，老年菌群對(duì)大腦具有毒性作用。

為了找到答案，McCullough團(tuán)隊(duì)分析了年輕小鼠的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)其中富含有益健康的短鏈脂肪酸，而老年小鼠的腸道菌群缺乏短鏈脂肪酸。為了探究短鏈脂肪酸能否使老年菌群恢復(fù)活力，研究小組將可產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌與益生元菊粉混合在一起。McCullough說：“這種組合非常有必要，因?yàn)橛幸婕?xì)菌需要益生元才能發(fā)揮作用。”

當(dāng)他們給老年小鼠喂食給這種混合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)老年小鼠血液和大腦中的短鏈脂肪酸含量增加。更重要的是，炎癥和神經(jīng)問題顯著減少。基于這些結(jié)果，McCullough進(jìn)一步探究這種混合物是否對(duì)阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有類似的效果。

為了探索腸道“回春”對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響，McCullough團(tuán)隊(duì)使用了兩種小鼠模型：一種模擬阿爾茨海默?。ˋD小鼠），另一種模擬腦淀粉樣血管病（CAA小鼠）。CAA是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可導(dǎo)致毀滅性的中風(fēng)和癡呆。AD和CAA這兩種疾病都會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，并且都會(huì)導(dǎo)致大腦呈現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積。McCullough的研究表明，AD和CAA小鼠的腸道菌群隨著年齡的增長而變化。在大腦中出現(xiàn)可見的淀粉樣蛋白沉積之前，腸道菌群就發(fā)生了具有破壞性的變化。

一些研究表明，腸道菌群可能導(dǎo)致了淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。科學(xué)家們已經(jīng)確定了可以產(chǎn)生淀粉樣顆粒的腸道細(xì)菌，并指出這些顆?？赡茉诖竽X中形成淀粉樣斑塊。McCullough團(tuán)隊(duì)在阿爾茨海默病患者的腸道組織中同樣發(fā)現(xiàn)了淀粉樣顆粒的沉積，而未患該病的人則沒有。目前，McCullough正在探索AD和CCA小鼠中出現(xiàn)的淀粉樣蛋白沉積及認(rèn)知是否可以通過移植更健康的腸道菌群來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)。

在另一項(xiàng)研究中，McCullough團(tuán)隊(duì)探索了老年小鼠大腦中表達(dá)的一些基因是否受腸道菌群調(diào)節(jié)。同時(shí)，他們還在研究性別與老年腸道菌群的關(guān)系。與Johnson團(tuán)隊(duì)的結(jié)果類似，老年雌性小鼠腸道炎癥水平更高，產(chǎn)生的短鏈脂肪酸更少。有其他研究表明，雌激素水平與腸道菌群的物種多樣性有關(guān)。通過探索與年齡相關(guān)的激素水平變化對(duì)女性腸道菌群和大腦的影響，McCullough試圖找到新的靶點(diǎn)，以預(yù)防和治療所有年齡段女性的神經(jīng)退行性疾病。

③ 膽固醇代謝與阿爾茨海默病

腸道菌群在調(diào)節(jié)人體代謝方面具有核心作用。不同類型的腸道細(xì)菌會(huì)影響代謝物的產(chǎn)生以及代謝物從腸道向血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的釋放。

一些代謝過程的變化與阿爾茨海默病有關(guān)，如膽固醇代謝和運(yùn)輸。然而，人們尚不清楚阿爾茨海默病患者的代謝途徑具體發(fā)生了怎樣的變化。Rima Kaddurah-Daouk博士是杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的精神病學(xué)和行為學(xué)教授，她領(lǐng)導(dǎo)著NIH支持的阿爾茨海默病代謝組學(xué)聯(lián)盟，目的是尋找與阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力下降及大腦結(jié)構(gòu)和功能改變相關(guān)的代謝變化。

為了研究這些聯(lián)系，Kaddurah-Daouk團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了1474名老年人的膽固醇清除率，這些老年人的認(rèn)知情況不同，范圍包括從正常到阿爾茨海默病晚期。

膽固醇代謝及其從體內(nèi)的清除過程依靠肝臟與腸道菌群的協(xié)作。首先，肝臟將膽固醇分解成更小的分子，稱為初級(jí)膽汁酸。隨后，一些腸道細(xì)菌將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。

Kaddurah-Daouk的研究小組發(fā)現(xiàn)，與認(rèn)知正常的老年人相比，被診斷為阿爾茨海默病的老年人血液中肝臟產(chǎn)生的初級(jí)膽汁酸含量明顯更低，但細(xì)菌產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸含量更高。較高水平的次級(jí)膽汁酸與認(rèn)知能力下降顯著相關(guān)。對(duì)同一隊(duì)列的后續(xù)分析表明，血液中初級(jí)和次級(jí)膽汁酸比例的改變與阿爾茨海默病的大腦變化有關(guān)。因此，腸道菌群將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸的方式上的變化可能會(huì)影響大腦功能。

Kaddurah-Daouk想知道阿爾茨海默病患者的大腦是否會(huì)有膽汁酸失衡的情況。利用25年來從患有或不患阿爾茨海默病的老年人身上收集的樣本，研究小組測(cè)量了血液和尸檢腦組織中的膽汁酸水平，再次印證了次級(jí)膽汁酸水平升高與認(rèn)知能力下降有關(guān)。值得注意的是，細(xì)菌產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸被發(fā)現(xiàn)也存在于腦組織中。

Kaddurah-Daouk說：“大腦似乎無法制造這種化合物，所以我們認(rèn)為，膽汁酸最有可能是從血液輸送到大腦的?！彪m然還需要更多的研究，但這些發(fā)現(xiàn)為探究膽固醇代謝、腸道菌群和阿爾茨海默病之間的聯(lián)系提供了新的理論依據(jù)。

Kaddurah-Daouk及其同事正繼續(xù)尋找阿爾茨海默病發(fā)展過程中代謝通路異常的線索。對(duì)這些代謝通路的分析也許會(huì)有更多類似“血液中次級(jí)膽汁酸水平升高”這樣的發(fā)現(xiàn)，從而有助于確定新的診療目標(biāo)，開發(fā)新型的阿爾茨海默病診斷或治療方法。Kaddurah-Daouk設(shè)想未來人們可以利用可穿戴設(shè)備來監(jiān)測(cè)自身的代謝健康數(shù)據(jù)，根據(jù)數(shù)據(jù)給出建議調(diào)整飲食或生活方式，以改善大腦健康。

④ 阿爾茨海默病腸道微生物組計(jì)劃

為了了解腸道菌群在阿爾茨海默病不同階段的動(dòng)態(tài)作用，NIA還資助了阿爾茨海默病腸道微生物組項(xiàng)目。這項(xiàng)工作由Kaddurah-Daouk領(lǐng)導(dǎo)，并有40多個(gè)具有不同專業(yè)知識(shí)的實(shí)驗(yàn)室參與，項(xiàng)目分為三個(gè)子項(xiàng)目。

第一個(gè)子項(xiàng)目由Rob Knight博士領(lǐng)導(dǎo)，他是加州大學(xué)圣地亞哥分校的微生物組研究員及教授。Knight通過與美國NIA支持的阿爾茨海默病研究中心（ADRCs）合作，收集了1000多名認(rèn)知情況從正常到阿爾茨海默病晚期的老年人的糞便和血液樣本。Knight團(tuán)隊(duì)將結(jié)合ADRCs收集的認(rèn)知、代謝和腦成像數(shù)據(jù)對(duì)這些樣本進(jìn)行分析，以繪制出腸道細(xì)菌類型在疾病各個(gè)階段的動(dòng)態(tài)圖譜。

第二個(gè)子項(xiàng)目由Kaddurah-Daouk團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)，與RUSH阿爾茨海默病中心進(jìn)行合作。他們正在收集和分析1700多名參與者的糞便和血液樣本，目的是調(diào)查改良的地中海飲食、生酮飲食及生活方式上的改變對(duì)大腦健康和認(rèn)知的影響。

第三個(gè)子項(xiàng)目由Sarkis Mazmanian博士領(lǐng)導(dǎo)，他是加州理工學(xué)院的微生物學(xué)教授。Mazmanian團(tuán)隊(duì)正試圖將人體內(nèi)的某些腸道細(xì)菌移植到AD小鼠的腸道中，以便確定腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物對(duì)大腦、認(rèn)知功能和行為的影響。

為了充分利用項(xiàng)目資源，研究產(chǎn)出的數(shù)據(jù)及分析結(jié)果將通過NIA的AD知識(shí)門戶（AD Knowledge Portal）與其他研究人員共享。此外，該項(xiàng)目的結(jié)果將被納入阿爾茨海默病圖譜（Alzheimer’s Disease Atlas）。這是一個(gè)開源知識(shí)庫，研究人員可以從中檢索阿爾茨海默病相關(guān)的各種分子、臨床和病理方面的信息。

隨著阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的不斷發(fā)展，科學(xué)家們不僅僅局限于對(duì)腦部的研究，而是將研究范圍拓寬至整個(gè)身體內(nèi)部，尋找可能導(dǎo)致疾病的進(jìn)程。目前來看，腸道菌群的失調(diào)可能與阿爾茨海默病有關(guān)。NIA資助的這些研究將帶來更多新的發(fā)現(xiàn)，使我們了解腸道中數(shù)萬億的微生物是如何與大腦健康建立聯(lián)系的。未來，這一領(lǐng)域的研究可能會(huì)為阿爾茨海默病的診斷、治療和預(yù)防提供新策略。