by Marta Figueiredo, PhD

2023年6月30日

美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)一次性基因療法Roctavian(valoctocogeneroxaparvovec-rvox)用于符合條件的嚴(yán)重甲型血友病成人患者。 Roctavian現(xiàn)已成為第一個(gè)在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療A型血友病的基因療法 董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官Jean-JacquesBienaimé表示：“今天Roctavian的批準(zhǔn)建立在BioMarin在針對(duì)危及生命的遺傳性疾病根本原因的先進(jìn)療法方面的良好記錄基礎(chǔ)上，該療法已經(jīng)產(chǎn)生了八種最佳或一流的商業(yè)療法?！痹摨煼ǖ拈_發(fā)商BioMarinPharmaceutical的首席執(zhí)行官在一份新聞稿中表示。

運(yùn)動(dòng)中的出血損傷很少見，但凝血因子低會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)

我們現(xiàn)在很自豪能為患有嚴(yán)重A型血友病的成人提供一種一次性、單劑量的治療選擇。我們特別感謝出血性疾病界對(duì)該計(jì)劃的支持，并感謝所有參與我們臨床試驗(yàn)的患者和醫(yī)療保健提供者，”他補(bǔ)充道“今天的批準(zhǔn)代表了為這種出血性疾病患者提供治療選擇方面的一個(gè)重要進(jìn)步，基因療法治療可能會(huì)減少持續(xù)常規(guī)治療的需要，”FDA生物制品評(píng)估和研究中心主任PeterMarks博士說”在另一份新聞稿中說 該決定是在BioMarin提交監(jiān)管申請(qǐng)約3.5年后做出的，也是在FDA授予其優(yōu)先審查約三年后做出的。 2020年，F(xiàn)DA要求提供3期GENEr8-1臨床試驗(yàn)(NCT03370913)的兩年隨訪數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)六個(gè)月的結(jié)果支持了首次申請(qǐng)。BioMarin于2022年重新提交申請(qǐng)后，該機(jī)構(gòu)要求納入正在進(jìn)行的試驗(yàn)的三年研究結(jié)果。該意見書導(dǎo)致FDA將最初定于3月底的審查截止日期推遲了三個(gè)月，以便有時(shí)間分析結(jié)果。

歐盟有條件批準(zhǔn)

該療法去年獲得有條件批準(zhǔn)，適用于歐洲患有嚴(yán)重甲型血友病的成年人，這些人沒有可檢測(cè)到的AAV5抗體或標(biāo)準(zhǔn)替代療法的抑制劑。然而，Roctavian的完全批準(zhǔn)仍在等待更多數(shù)據(jù)證實(shí)其在該適應(yīng)癥中的臨床益處。根據(jù)FDA標(biāo)簽中的規(guī)定，Roctavian應(yīng)在具有治療血友病和/或其他出血性疾病經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的監(jiān)督下，在輸液泵的幫助下通過單次靜脈輸注進(jìn)行給藥。該療法的推薦劑量是每公斤體重6×1013個(gè)載體基因組。在接受Roctavian治療之前，患者必須完成一系列篩查測(cè)試，以評(píng)估是否存在預(yù)先存在的抗AAV5抗體，以及抗因子VIII(FVIII)的中和抗體——因子VIII(FVIII)是血友病A中缺失或有缺陷的凝血蛋白。Roctavian不應(yīng)給在任何這些篩查測(cè)試中呈陽性結(jié)果的患者施用。 AAV5DetectCDx是ARUP實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的FDA批準(zhǔn)的診斷測(cè)試，被證明可以有效識(shí)別具有抗AAV5抗體的患者，這些抗體可能會(huì)導(dǎo)致基因治療效果降低或無效。這項(xiàng)特定測(cè)試旨在用作Roctavian的伴隨診斷測(cè)試，幫助醫(yī)療保健專業(yè)人員識(shí)別和選擇可能受益于接受基因治療的患者。 在開始治療之前，患者還必須完成一系列旨在評(píng)估肝臟健康狀況的測(cè)試，包括肝功能測(cè)試、超聲檢查和肝纖維化（疤痕）的其他實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。如果發(fā)現(xiàn)肝功能或影像學(xué)檢查異常，建議患者咨詢肝臟專家，以幫助確定他們是否有資格接受Roctavian治療。該療法也不應(yīng)用于患有活動(dòng)性急性或不受控制的慢性感染、已知明顯肝纖維化或肝硬化的患者。Roctavian的標(biāo)簽包括一系列警告和預(yù)防措施，包括輸注相關(guān)反應(yīng)、肝毒性、凝血事件以及肝細(xì)胞癌（最常見的肝癌類型）的理論風(fēng)險(xiǎn)。 美國(guó)估計(jì)有2,500人符合資格

BioMarin預(yù)計(jì)，美國(guó)估計(jì)患有嚴(yán)重A型血友病的6,500名成年人中，約有2,500人將有資格接受Roctavian治療。為了確保所有符合條件的患者都能獲得Roctavian，BioMarin表示，它正在與美國(guó)的私人和公共付款人密切合作。此外，該公司還提供基于結(jié)果的保證，承諾在患者對(duì)Roctavian沒有反應(yīng)的情況。如果患者在給藥后的頭四年內(nèi)的任何時(shí)間停止對(duì)治療做出反應(yīng)，公司將按比例向付款人償還治療費(fèi)用。BioMarin還與美國(guó)領(lǐng)先的血友病治療中心密切合作，以確保所有機(jī)構(gòu)都準(zhǔn)備好為符合條件的患者提供治療。 BioMarin執(zhí)行副總裁兼首席商務(wù)官JeffAjer表示：“我們的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)工作了好幾個(gè)月，以確保符合Roctavian資格的人能夠獲得這種一流的藥物?！薄拔覀兏兄x與健康保險(xiǎn)公司、血友病治療中心和血友病社區(qū)的密切合作，以確保嚴(yán)重A型血友病患者獲得最大程度的服務(wù)?！?Roctavian使用一種無害且經(jīng)過修飾的腺相關(guān)病毒（稱為AAV5）向肝細(xì)胞傳遞較短但有效的FVIII編碼基因副本。由于肝臟是人體凝血因子的主要產(chǎn)生者，該療法有望恢復(fù)FVIII水平，從而減少出血，并有可能消除常規(guī)FVIII替代療法的需要。Roctavian的批準(zhǔn)得到了GENEr8-1數(shù)據(jù)的支持，GENEr8-1是血友病基因治療中規(guī)模最大、時(shí)間最長(zhǎng)的3期臨床試驗(yàn)。 臨床試驗(yàn)中的羅克塔維安

ENEr8-1在134名患有嚴(yán)重甲型血友病的男性中測(cè)試了Roctavian，這些男性正在接受標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防性替代療法以防止出血。其中，112名患者在接受Roctavian治療之前接受標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療期間至少六個(gè)月內(nèi)前瞻性收集了年出血率數(shù)據(jù)。GENEr8-1中的所有患者都接受了至少三年的隨訪。 該研究的主要結(jié)果表明，該療法在給藥后至少一年內(nèi)顯著降低了出血率和替代療法的需要。兩年后，84%的患者不再出血，95%的患者仍未接受預(yù)防性治療。三年數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)參與者沒有發(fā)生臨床相關(guān)出血，其中92%不需要預(yù)防性治療。此外，F(xiàn)VIII活性仍然很高，中位數(shù)為正常值的8.4%，平均值為正常值的18.8%。該試驗(yàn)的最新三年數(shù)據(jù)還表明，研究參與者的總體治療出血量減少了80%以上，其中Roctavian將FVIII的使用量減少了95%以上。 正如FDA標(biāo)簽中所報(bào)道的，療效分析集中于112名患者，這些患者在接受Roctavian治療前至少六個(gè)月對(duì)其出血率進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，中位隨訪期三年后，年出血率下降了52%，從平均每年5.4次出血減少到2.6次。在這些患者中還觀察到自發(fā)出血和關(guān)節(jié)出血的發(fā)生率顯著降低。自發(fā)出血率從平均每年2.3次下降到每年0.5次，而關(guān)節(jié)出血率從平均每年3.1次下降到0.6次。 據(jù)BioMarin稱，大多數(shù)試驗(yàn)參與者在第三年及以后繼續(xù)對(duì)Roctavian產(chǎn)生反應(yīng)，而無需采取額外的預(yù)防性治療。該公司計(jì)劃在一項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中繼續(xù)監(jiān)測(cè)試驗(yàn)參與者長(zhǎng)達(dá)15年的治療長(zhǎng)期效果，以及在真實(shí)世界環(huán)境中對(duì)接受Roctavian治療的患者進(jìn)行15年或更長(zhǎng)時(shí)間的監(jiān)測(cè)。批準(zhǔn)后研究。 副作用

GENEr8-1的安全性數(shù)據(jù)還表明，Roctavian通常具有良好的耐受性，最常見的副作用包括肝功能的輕微變化、惡心、疲勞、頭痛、輸液相關(guān)反應(yīng)、嘔吐和腹痛。臨床研究中尚未報(bào)告與Roctavian相關(guān)的凝血事件或癌癥病例。 “Roctavian的批準(zhǔn)是第一個(gè)治療嚴(yán)重A型血友病的基因療法，有可能改變我們治療成人的方式，這種方式是基于單次一次性輸注后多年的出血控制，”醫(yī)學(xué)博士StevenPipe教授說。密歇根大學(xué)兒科和病理學(xué)教授，GENEr8-1的研究員。 作為名為GENEr8-3(NCT04323098)的開放標(biāo)簽3b期試驗(yàn)的一部分，Roctavian還與抗炎皮質(zhì)類固醇一起在患有嚴(yán)重A型血友病的男性中進(jìn)行測(cè)試。 兩項(xiàng)1/2期試驗(yàn)也在評(píng)估針對(duì)患有Roctavian病毒載體抗體(NCT03520712)或當(dāng)前或既往FVIII抑制劑(NCT04684940)的嚴(yán)重血友病男性的治療。 內(nèi)容來源：hemophilianewstoday 網(wǎng)站：hemophilianewstoday.com/news/fda-approves-roctavian-first-gene-therapy-hemophilia-a/