上期我們主要介紹了微線粒體自噬和內(nèi)吞體微自噬，本期將繼續(xù)介紹其他選擇性微自噬。在正式介紹之前，先復(fù)習(xí)一下這張選擇性微自噬示意圖吧，以便更好地理解本期內(nèi)容~

圖1 哺乳動(dòng)物中選擇性微自噬通路[1]

a.?微線粒體自噬；b.微內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬；c.微細(xì)胞核自噬；d.微溶酶體自噬；e.微脂質(zhì)體自噬；f.內(nèi)吞體微自噬；g.微蛋白質(zhì)自噬

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微內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬

指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)直接與溶酶體融合并降解。目前在哺乳動(dòng)物中，已發(fā)現(xiàn)了三種微內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬形式。

1.?ERES（ER exit site）微自噬：成骨細(xì)胞中，前膠原亞群與一些自噬標(biāo)志物（如LC3）和泛素識(shí)別基因（如p62，也稱為SQSTM1）形成微粒，隨后被運(yùn)送至溶酶體內(nèi)進(jìn)行降解，這一過程依賴于ER出口位點(diǎn)（ERES）的形成，被稱為“ERES微自噬”[2]。

2.?ERLAD（ER-to-lysosome-associated degradation）：SERPINA1的Z變體編碼一種蛋白酶體抗性形式的α1-抗胰蛋白酶（ATZ），當(dāng)其被包裝在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的單膜囊泡內(nèi)時(shí)會(huì)遞送到溶酶體中，通過“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到溶酶體相關(guān)降解（ERLAD）”的過程降解[3]。這一過程包括兩個(gè)連續(xù)的階段：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的小泡的形成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的小泡與溶酶體融合降解。

3.?碎片微內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（piecemeal microreticulophagy）[4]：指將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)子結(jié)構(gòu)域遞送至溶酶體中，這個(gè)過程由LC3脂質(zhì)化介導(dǎo)。在急性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后的恢復(fù)期，易位基因SEC62通過LC3相互作用區(qū)域（LIR）將脂質(zhì)化的LC3招募到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)子結(jié)構(gòu)域上，最后包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)子結(jié)構(gòu)域的囊泡被遞送至溶酶體進(jìn)行降解。這一過程對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)從應(yīng)激狀態(tài)中恢復(fù)具有重要意義。

機(jī)體如何確定選擇哪種形式進(jìn)行微內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的機(jī)制尚不明確，科學(xué)家認(rèn)為這可能是由不同的上游信號(hào)通路決定的。

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微細(xì)胞核自噬

指通過溶酶體途徑選擇性降解細(xì)胞核成分。有研究[5]報(bào)道關(guān)鍵的DNA傳感器環(huán)GMP-AMP酶（cGAS）可以被募集到微核中與LC3相互作用促進(jìn)核成分降解，但這一過程指向大自噬還是微自噬還未有定論。

微細(xì)胞核自噬的有一種特殊形式被稱為RN/ DNautophagy[6]，通過溶酶體相關(guān)膜蛋白2C （LAMP2C）和SID1跨膜家族成員2（SIDT2）將RNA和DNA攝取到溶酶體中進(jìn)行降解。由于細(xì)胞RNA和DNA越來越多地被認(rèn)為是固有免疫的介質(zhì)，因此越來越多的研究人員開始關(guān)注RN/DNautophagy，研究其在疾病中的作用。

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微溶酶體自噬

指受損的溶酶體與健康的溶酶體融合并降解，這對(duì)于調(diào)節(jié)溶酶體的體積和功能非常重要。在處于葡萄糖饑餓狀態(tài)或使用l-亮氨酸-l-亮氨酸甲酯（溶酶體損傷劑）處理的細(xì)胞中，溶酶體脂化LC3促進(jìn)溶酶體內(nèi)腔內(nèi)囊泡的形成，選擇性降解溶酶體膜蛋白[7]。

當(dāng)LC3脂質(zhì)化出現(xiàn)缺陷時(shí)，環(huán)指蛋白152（RNF152）和溶酶體相關(guān)跨膜蛋白4A（LAPTM4A）通過溶酶體以泛素和escrt（轉(zhuǎn)運(yùn)所需的內(nèi)體分選復(fù)合體）依賴的方式快速降解，從而實(shí)現(xiàn)微溶酶體自噬[8]。

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微脂質(zhì)體自噬

指脂質(zhì)直接被轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體中降解。近年有一項(xiàng)研究[9]表明小鼠肝細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)不足條件下會(huì)發(fā)生微脂質(zhì)體自噬。在沒有ATG蛋白（或自噬體）和溶酶體相關(guān)跨膜蛋白2A（LAMP2A）的情況下，溶酶體和脂滴（LD）相互作用，直接將LD轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體中。此外，在轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體之前，體積較大的LD會(huì)在細(xì)胞溶質(zhì)脂肪酶的作用下縮小體積，這表明了一種碎片化的微脂噬機(jī)制。

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微蛋白自噬

指通過溶酶體或空泡降解特定蛋白質(zhì)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，微蛋白自噬示例（圖2）。在氨基酸饑餓的早期階段，多種自噬受體通過ESCRT-Ⅲ或VPS4（III型磷脂酰肌醇激酶，細(xì)胞自噬過程中的一種關(guān)鍵蛋白）途徑被溶酶體降解。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶ULK2可被非典型蛋白激酶Cλ/ι亞型（PRKCI）磷酸化，促進(jìn)其泛素化在VPS4的作用下被溶酶體降解[10]。一些自噬受體，如SQSTM1和CALCOCO2，在ATG7和ATG12-ATG5-ATG16L1復(fù)合物以及脂質(zhì)化LC3/ATG8的作用下，通過ESCRT轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體中降解。

此外，WNT信號(hào)通路也可誘導(dǎo)微蛋白自噬[11]。胞質(zhì)蛋白被蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1 （PRMT1）甲基化（Me），PRMT1促進(jìn)糖原合成酶激酶3（GSK3）的磷酸化和多種泛素連接酶（E3）的多泛素化，在WNT信號(hào)通路的調(diào)控下GSK3通過ESCRT轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體中降解。

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圖2微蛋白自噬圖示[1]

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至此，所有類型的選擇性微自噬已介紹完畢，下期是“微自噬系列”的最后一期，感興趣的小伙伴可以留意一下哦~

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參考文獻(xiàn)

[1]Wang, Liming., Klionsky, Daniel J., Shen, Han-Ming., Shen, Han-Ming.. The emerging mechanisms and functions of microautophagy. Nature reviews. Molecular cell biology, 2022, .

[2]Omari, Shakib., Makareeva, Elena., Roberts-Pilgrim, Anna., Mirigian, Lynn., Jarnik, Michal.. ?Noncanonical autophagy at ER exit sites regulates procollagen turnover. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, 115(43):E10099-E10108.

[3]Fregno, Ilaria., Fregno, Ilaria., Fasana, Elisa., Bergmann, Timothy J., Bergmann, Timothy J.. ?ER-to-lysosome-associated degradation of proteasome-resistant ATZ polymers occurs via receptor-mediated vesicular transport. The EMBO journal, 2018, 37(17).

[4]Loi, Marisa., Loi, Marisa., Raimondi, Andrea., Morone, Diego., Molinari, Maurizio.. ?ESCRT-III-driven piecemeal micro-ER-phagy remodels the ER during recovery from ER stress. Nature communications, 2019, 10(1):5058.

[5]Zhao, Mengmeng., Zhao, Mengmeng., Wang, Fei., Wang, Fei., Wu, Juehui.. CGAS is a micronucleophagy receptor for the clearance of micronuclei. Autophagy, 2021, 17(12):3976-3991.

[6]Fujiwara, Yuuki., Furuta, Akiko., Kikuchi, Hisae., Aizawa, Shu., Hatanaka, Yusuke.. ?Discovery of a novel type of autophagy targeting RNA. Autophagy, 2013, 9(3).

[7]Lee, Chan., Lamech, Lilian., Johns, Eleanor., Overholtzer, Michael.. Selective Lysosome Membrane Turnover Is Induced by Nutrient Starvation. Developmental cell, 2020, 55(3):289-297.e4.

[8]Zhang, Weichao., Yang, Xi., Chen, Liang., Liu, Yun-Yu., Venkatarangan, Varsha.. ?A ?conserved?ubiquitin- and ESCRT-dependent pathway internalizes human lysosomal membrane proteins?for degradation. PLoS biology, 2021, 19(7).

[9]Schulze, Ryan J., Schulze, Ryan J., Krueger, Eugene W., Krueger, Eugene W., Weller, Shaun G.. ?Direct lysosome-based autophagy of lipid droplets in hepatocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2020, 117(51):32443-32452.

[10]Mejlvang, Jakob., Olsvik, Hallvard., Svenning, Steingrim., Bruun, Jack-Ansgar., Abudu, Yakubu Princely.. Starvation induces rapid degradation of selective autophagy receptors by endosomal microautophagy. The Journal of cell biology, 2018, 217(10):3640-3655.

[11]Albrecht, Lauren V., Albrecht, Lauren V., Ploper, Diego., Ploper, Diego., Tejeda-Mu?oz, Nydia.. Arginine methylation is required for canonical Wnt signaling and endolysosomal trafficking. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, 115(23):E5317-E5325.