120萬一針治愈腫瘤？揭開天價CAR-T 細(xì)胞免疫療法的神秘面紗
智慧芽發(fā)布《醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)系列——CAR-T細(xì)胞免疫治療市場和創(chuàng)新技術(shù)研究報告》：
120萬一針治愈腫瘤？揭開天價CAR-T 細(xì)胞免疫療法的神秘面紗
【2022年2月15日】2月15日，科技創(chuàng)新情報SaaS服務(wù)商智慧芽旗下智慧芽創(chuàng)新研究中心正式發(fā)布《醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)系列——CAR-T細(xì)胞免疫治療市場和創(chuàng)新技術(shù)研究報告》（以下簡稱“報告”）。該報告結(jié)合CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的國內(nèi)外公開資料/文獻(xiàn)、專利文獻(xiàn)、企業(yè)官方資料等，詳細(xì)分析了CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展歷程、技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀、代表企業(yè)特點(diǎn)以及未來的發(fā)展趨勢。
2021年一則“120萬一針，兩個月癌細(xì)胞清零”的新聞引發(fā)了大眾對CAR-T細(xì)胞免疫療法的關(guān)注與好奇。對于該傳聞，上海瑞金醫(yī)院已經(jīng)做出詳細(xì)解釋，表示治療過程非常復(fù)雜，絕非“一針”、“兩個月”就能完成，并且該療法的適應(yīng)癥目前僅限淋巴瘤。
所謂CAR-T是指嵌合抗原受體（Chimeric AntigenReceptor，CAR）T 細(xì)胞。CAR-T 細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy）是新型治療腫瘤的精準(zhǔn)靶向療法。雖然該療法的實(shí)際應(yīng)用尚處于起步階段，但在行業(yè)中被認(rèn)為是未來攻克癌癥腫瘤疾病的關(guān)鍵性技術(shù)之一。
從應(yīng)用場景看，CAR-T細(xì)胞免疫療法目前主要應(yīng)用于血液腫瘤，其出現(xiàn)改變了血液腫瘤傳統(tǒng)以化療和放療為主的治療方式，具體治療方法如下：
一般情況下，首先從癌癥患者血液、骨髓或胸腺內(nèi)提取單個核細(xì)胞，將核細(xì)胞通過磁珠法進(jìn)行分離純化，從而獲取患者具有免疫活性的T細(xì)胞；獲取的T細(xì)胞經(jīng)由基因重組技術(shù)進(jìn)行基因修飾后，將CAR嵌在T細(xì)胞的表面組成CAR-T細(xì)胞。
然后，在體外大量培養(yǎng)CAR-T細(xì)胞；將其通過靜脈回輸入患者體內(nèi)，CAR將自動識別癌細(xì)胞表面的特征蛋白，并將其作為靶點(diǎn)，通過人體內(nèi)的抗原遞呈細(xì)胞與非正常細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）接觸，發(fā)動T細(xì)胞自身的免疫細(xì)胞清除癌細(xì)胞。（如圖1）
圖1：CAR-T治療流程（來源：網(wǎng)絡(luò)）
正常情況下，治療一個癌癥患者需要幾十億至上百億個CAR-T細(xì)胞。總體而言，CAR-T細(xì)胞免疫療法的一個治療周期約持續(xù)3個星期，其中T細(xì)胞從提取到體外擴(kuò)增需要約2個星期。
值得注意的是，雖然CAR-T療法可能是腫瘤治療的“新希望”，但該療法同樣面臨著不少挑戰(zhàn)，包括副反應(yīng)嚴(yán)重、對實(shí)體瘤治療效果有限、CAR-T細(xì)胞制備工藝的挑戰(zhàn)、治療費(fèi)用昂貴等。對此，各國技術(shù)團(tuán)隊(duì)正在積極攻堅(jiān)。
首先，在降低副作用方面，CAR-T細(xì)胞療法的相關(guān)安全性問題主要是脫靶毒性和細(xì)胞因子風(fēng)暴。前者出現(xiàn)的原因是由于CAR-T療法高靈敏度，因此和傳統(tǒng)抗體藥物相比，其靶向/脫靶毒性會導(dǎo)致更為嚴(yán)重的毒副作用。因此，CAR-T治療的靶點(diǎn)選取不能套用傳統(tǒng)抗體治療的靶點(diǎn)選取標(biāo)準(zhǔn)，而是需要尋找更為嚴(yán)格的腫瘤特異性抗原作為靶點(diǎn)。對此，作為扛把子選手的諾華公司，已經(jīng)在致力相關(guān)問題的解決。智慧芽數(shù)據(jù)顯示，諾華申請多件和CAR-T細(xì)胞治療的脫靶問題處理、減少細(xì)胞因子風(fēng)暴等相關(guān)專利。
其次，在降低治療費(fèi)用方面，CAR-T療法定價高的原因之一是目前CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)均以患者自體血液中T細(xì)胞為材料，實(shí)行定制化生產(chǎn)，樣本批間差異大，生產(chǎn)成本高，運(yùn)輸難度也高。而通用型CAR-T作為新型治療產(chǎn)品，具有可工業(yè)化生產(chǎn)、成本低、周期短等優(yōu)勢，因此國內(nèi)外都已有多家企業(yè)在探索，如南京北恒生物科技有限公司等。
最后，在攻堅(jiān)實(shí)體瘤方面，相較于在血液腫瘤治療方面的突出表現(xiàn)，CAR-T療法在約占所有癌癥腫瘤90%的實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的療效仍顯不足，其主要原因包括：1.實(shí)體瘤異質(zhì)性高，缺乏適合CAR-T治療的細(xì)胞表面靶點(diǎn)。2.實(shí)體瘤具有強(qiáng)烈抑制免疫的微環(huán)境。對此，各國生物技術(shù)公司都在不斷努力。以中國為例，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐建青和張曉燕教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的一種缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄放大（hypoxia-inducible transcription amplification, HiTA）系統(tǒng)以嚴(yán)格調(diào)控CAR分子在腫瘤缺氧微環(huán)境的條件性表達(dá)，首次真正實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格區(qū)分腫瘤與正常組織，這意味著不依賴靶點(diǎn)激活，而通過識別腫瘤微環(huán)境激活殺傷的新一代CAR-T技術(shù)成為可能。
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