隨著時間的推移，很多在資本助推起來的Biotech或所謂的Biopharma公司，逐步感受到創(chuàng)新藥賽道如若沒有后續(xù)產(chǎn)品將陷入怎樣的無故事可講的尷尬處境。從雙抗ADC到其他潛在明星靶點ADC的概念的提出到I期試驗的探索，無不凸顯著創(chuàng)新產(chǎn)品概念與實際的差距。在后PD-1時代的潛在明星靶點，Claudin18.2、CD47無疑都是極具幻想的靶點。且在Claudin18.2抗體III期研究成功利好基礎(chǔ)上，也有企業(yè)在布局Claudin 18.2/CD47雙抗，風險和機遇并存。

——CLDN18.2單抗快訊——

2023年ASCO大會上，創(chuàng)勝公布了其具有增強ADCC活性的抗CLDN18.2單抗Osemitamab (TST001)聯(lián)合化療或聯(lián)合化療與納武單抗一線治療胃癌或胃食管連接部癌的臨床試驗的兩張壁報。

摘要編號：4046

標題：Osemitamab (TST001)聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)作為晚期胃或胃食管連接部癌的一線治療：來自I/IIa期多中心研究(TranStar102/TST001-1002)的C隊列最新數(shù)據(jù)
第一作者：沈琳教授，北京大學腫瘤醫(yī)院

研究背景

• 化療方案聯(lián)合claudin18.2抗體在高表達CLDN18.2腫瘤患者的臨床治療中顯示出一定的療效。

• TST001是一種best in class?（BTC）抗體，其提高了CLDN18.2親和力并增強了抗體依賴性細胞毒性，從而在低到中等CLDN18.2表達的胃癌細胞中產(chǎn)生抗腫瘤活性。

• 臨床前研究還表明，TST001在相同劑量下比IMAB362類似物具有更強的腫瘤退縮作用。（延申閱讀：Zolbetuximab（IMAB362）下文會具體介紹其療效）

研究方法

• 在中國開展的一項劑量遞增和擴展1/2期研究（隊列C，NCT04495296）中，探討了Osemitamab(TST001)聯(lián)合CAPOX作為G/GEJ癌癥一線治療的有效性和安全性。

研究結(jié)果

• 截至2022年12月31日，64名患者接受了Osemitamab (TST001)聯(lián)合CAPOX的給藥，15名患者在劑量遞增中接受了劑量范圍為1-8 mg/kg Q3W的Osemitamab，49名患者在擴大劑量時接受了劑量為6 mg/kg的Osemitamab。中位隨訪時間為151天?；颊邽橥砥谝痪€G/GEJ腫瘤患者，腹膜疾病比例較高（48.4%）。

• 52名（3名在劑量遞增階段，49名在劑量擴展階段）使用TST001?6mg/kg?劑量的患者，最常見的副反應是惡心（65.4%）、嘔吐（46.2%）和低白蛋白血癥（65.4%）。

• 在擴展隊列中，45名可測量病變的患者中有40人至少進行了一次治療后腫瘤評估。27例獲得部分緩解（PR），其中21例得到證實。

• 基于總有效率（ORR），CLDN18.2表達水平越高，療效改善的趨勢并不明顯。

• 無進展生存期（PFS）和反應持續(xù)時間（DOR）尚不成熟。

  
  

  創(chuàng)勝還公布了Osemitamab(TST001)的一項試驗設計。

摘要編號#：TPS4176
標題：一項多隊列，旨在評估Osemitamab (TST001)作為單藥，及與納武利尤單抗或標準治療聯(lián)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的安全性、耐受性和藥代動力學的I/IIa期臨床試驗(TransStar101/TST001-1001)
第一作者：Yelena Janjigian博士，紀念斯隆?凱特林癌癥中心

——安斯泰來的Claudin 18.2單抗zolbetuxima——

既然說是BIC產(chǎn)品，那我們就來分析下安斯泰來的Claudin 18.2單抗zolbetuxima效果。安斯泰來公布的兩項Claudin 18.2單抗zolbetuxima用于胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌III期研究：

• Claudin 18.2單抗zolbetuximab聯(lián)合CAPOX的III期臨床研究（GLOW研究）

• Claudin 18.2單抗zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6（Spotlight研究）的III期臨床研究（Spotlight研究）

  
  

  
  

• GLOW和SPOTLIGHT研究是安斯泰來胃癌藥物開發(fā)計劃的關(guān)鍵組成部分，該計劃針對局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者的治療需求開展研究，研究開發(fā)包括zolbetuximab在內(nèi)的靶向治療方案。在這兩項臨床試驗中，根據(jù)經(jīng)驗證的免疫組化檢測分析，約38%的胃癌和胃食管交界癌患者符合CLDN18.2表達的陽性標準，即≥75%的腫瘤細胞中顯示中至強染色強度的CLDN18.2。具體來看下目前公布的兩項研究的一些數(shù)據(jù)。

——GLOW研究——

GLOW是一項全球、多中心、雙盲、隨機的III期試驗，旨在評估zolbetuximab（IMAB362）+CAPOX（一種包括卡培他濱和奧沙利鉑的聯(lián)合化療方案）與安慰劑+CAPOX一線治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者的有效性和安全性。該研究覆蓋166個研究中心，在美國、加拿大、英國、歐洲和亞洲招募了507名患者。主要終點是zolbetuximab聯(lián)合CAPOX治療對比安慰劑聯(lián)合CAPOX治療的無進展生存期。次要終點包括總生存期、客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、安全性和耐受性以及生活質(zhì)量參數(shù)。

GLOW臨床研究中，與安慰劑聯(lián)合CAPOX組相比，zolbetuximab與CAPOX的聯(lián)合用藥組在無進展生存期（PFS）方面實現(xiàn)了統(tǒng)計學意義的顯著提升。具體而言，相比于安慰劑聯(lián)合CAPOX組，zolbetuximab與CAPOX聯(lián)合用藥將疾病進展或死亡風險降低了31.3%（n=507；風險比[HR]=0.687；[95%置信區(qū)間[CI]：（0.544-0.866）]；P值=0.0007），達到GLOW研究的主要終點。治療組和安慰劑組的中位無進展生存期分別為8.21個月（95%CI：7.46–8.84）和6.80個月（95%CI：6.14–8.08）。

該研究還顯示在關(guān)鍵次要終點方面，zolbetuximab與CAPOX聯(lián)合用藥顯著延長了總生存期(OS），將死亡風險降低了22.9%（風險比=0.771；95%CI：0.615-0.965；P值=0.0118）。治療組和安慰劑組的中位總生存期分別為14.39個月（95%CI：12.29-16.49）和12.16個月（95%CI：10.28-13.67）。?

研究中關(guān)于治療期間嚴重不良事件（TEAE）方面，兩組的發(fā)生率相近（zolbetuximab治療組與安慰劑組分別為47.2%對49.8%）。在GLOW研究期間，zolbetuximab治療組與安慰劑組最常見的治療期間嚴重不良事件分別是惡心（68.5%對50.2%）、嘔吐（66.1%對30.9%）和食欲下降（41.3%對33.7%）。

——Spotlight研究——

2023年1月20日，安斯泰來宣布將在2023 ASCO GI 大會上公布Claudin 18.2單抗zolbetuximab的III期研究Spotlight詳細數(shù)據(jù)。

其實，早在2022年11月17日，安斯泰來就宣布Claudin18.2抗體Zolbetuximab+化療聯(lián)合治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的復發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床SPOTLIGHT達到主要終點。

——Spotlight研究丨ASCO GI 23詳細數(shù)據(jù)——

研究要點：

• Zolbetuximab是一種研究性單克隆抗體，其靶向CLDN18.2，一種在癌性胃上皮細胞上表達的蛋白質(zhì)。

• Claudin 18.2陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或GEJ患者隨機1:1分配兩組，分別采用Zolbetuximab加mFOLFOX6或安慰劑加mFOLFOX6的治療方案。

• Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6治療顯著改善了無進展生存率和總生存率。

在Claudin 18.2（CLDN18.2）陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管接合部（GEJ）腺癌（LBA292）患者中，Zolbetuximab聯(lián)合亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑（mFOLFOX6）的一線治療顯著延長了無進展和總生存期。

全球3期SPOTLIGHT試驗（NCT03504397）的結(jié)果在2023年ASCO GI 研討會上由日本卡什瓦國立癌癥中心東醫(yī)院的Kohei Shitara醫(yī)學博士介紹。

研究原理和設計

• Zolbetuximab是一種研究性單克隆抗體，其靶向CLDN18.2，一種在癌性胃上皮細胞上表達的蛋白質(zhì)。早期的一項2期研究表明，Zolbetuximab聯(lián)合化療可提高局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/GEJ腺癌患者的生存率。

• 在SPOTLIGHT試驗中，參與者被隨機分配為1:1服用Zolbetuximab加mFOLFOX6（283名參與者）或安慰劑加mFORFOX6，282名參與者）。主要終點是無進展生存率（根據(jù)RECIST 1.1，獨立審查委員會）?？偵媛适谴我K點，僅在無進展生存率具有統(tǒng)計學意義時計算。

• 參與者的中位年齡為62歲，62%為男性，69%為非亞裔，31%為亞裔。77%的參與者的主要部位是胃，22.6%的參與者在≥3個器官中有轉(zhuǎn)移。
  

研究結(jié)果

• 療效結(jié)果匯總在表中。Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6治療顯著改善了無進展生存率和總生存率，這一發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)分析的亞組中是一致的。

  
  

• Shitara博士說：“這顯然是一項積極的試驗，有望獲得Zolbetuximab的監(jiān)管批準，尤其是對于CLDN18.2陽性的患者，將成為標準治療，尤其是對于CLDN18.2陽性的患者?！?/p>

• 他還指出，在這一患者群體中進行的全球試驗中，觀察到的18個月總生存期中位數(shù)是罕見的。

  在Zolbetuximab加mFOLFOX6組中，最常報告的治療緊急不良事件是惡心（81.0%vs 60.8%，在唑貝妥昔單抗組vs安慰劑組）、嘔吐（64.5%vs 34.5%）和食欲下降（47.0%vs 33.5%）。

  兩個治療組的嚴重不良事件發(fā)生率相似（44.8%Zolbetuximab+mFOLFOS6 vs 43.5%安慰劑+mFORFOX6）。

• “Zolbetuximab是自十多年前曲妥珠單抗（trastuzumab）以來，除免疫檢查點抑制劑外的第一種分子靶向治療，在晚期胃癌和GEJ癌癥的一線治療中顯示出具有統(tǒng)計學意義的生存益處?！薄狣avid H.Wang博士
  

  正在對患者報告的結(jié)果進行分析，但兩個治療組之間似乎沒有差異。

  
  

  ——Claudin 18.2?靶點研發(fā)加速內(nèi)卷——
  

• 2022年10月1日，信達生物IBI343的臨床試驗申請獲得NMPA受理。IBI343是信達生物內(nèi)研首款ADC，靶點為claudin18.2，具有旁觀者效應，能夠殺傷抗原低表達癌細胞。由此可見，信達生物也開始布局已經(jīng)有內(nèi)卷趨勢的claudin18.2靶點，且是以ADC的藥物形式。

• 2022年12月8日，榮昌生物宣布：公司注射用RC118獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的兩項孤兒藥資格認定，分別針對胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌適應癥。注射用RC118是榮昌生物自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC），用于治療Claudin 18.2表達陽性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性實體瘤患者。該產(chǎn)品于2021年9月獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的I期臨床試驗批件。目前，正在進行劑量爬坡研究，并表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。

2022年3月11日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，共有三款CLDN18.2靶向藥物臨床試驗申請獲批，分別為：

• 再鼎醫(yī)藥CLDN18.2單抗ZL-1211；

• 君實生物的CLDN18.2?ADC?JS107，也是君實生物進入臨床階段的第2款靶向CLDN18.2的藥物。另一款CLDN18.2單抗JS012已于2021年11月獲批臨床；

• 普米斯生物Claudin18.2/4-1BB雙抗-PM1032 注射液。

上述的企業(yè)都在布局基于Claudin18.2的單抗或ADC藥物，而普米斯開始嘗試基于Claudin18.2為基礎(chǔ)靶點，進行雙抗的研究探索（Claudin18.2/4-1BB雙抗）。鑒于近期一直在追蹤CD47靶點的研究進展，也發(fā)現(xiàn)有企業(yè)在布局Claudin18.2/CD47雙抗，機制上是否可行呢？詳情見CLDN18.2靶點丨抗體III期成功，ADC獲FDA兩項孤兒藥資格

?Claudin 蛋白結(jié)構(gòu)

在介紹Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶點前，首先得介紹Claudins，Claudins是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。Claudins蛋白家族共有24個成員，具有4個跨膜結(jié)構(gòu)域。其中，NH2端和COOH端位于胞內(nèi)，具有兩個胞外環(huán)。這種結(jié)構(gòu)使得Claudins緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細胞和內(nèi)皮細胞的極性，從而有效調(diào)控細胞旁通透性和電導。

有研究表明，Claudin蛋白表達的改變會導致緊密連接功能受損，影響信號傳導途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。正常組織由于細胞間緊密粘連, 抗體藥物極難與其結(jié)合。然而, 癌細胞組織間隙的松散結(jié)構(gòu)卻使CLDN18.2暴露于蛋白類大分子藥物下變成可能, 因此CLDN18.2是一個理想的新一代抗腫瘤治療靶點。此外，不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達譜也有差異。以胃癌為例，Claudin 18.2特異地表達在分化的胃黏膜上皮細胞，但在胃干細胞區(qū)不表達。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款，但胃癌患者的HER2陽性突變率很低，大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。所以，Claudin 18.2靶點競爭激烈，是有原因的。

2021年7月8日，專注于自免及腫瘤疾病領(lǐng)域的Biotech企業(yè)—康諾亞生物，正式在港交所上市。研發(fā)管線中的CMG901，為為全球首個Claudin 18.2 ADC藥物，由康諾亞與樂普生物旗下美雅珂聯(lián)合研發(fā)。

小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表現(xiàn)出遠遠優(yōu)于Claudin 18.2抗體的抗腫瘤活性。下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項目信息：

資料來源：ClinicalTrials，CDE，各公司官網(wǎng)

—總 結(jié)—

Her2在胃癌領(lǐng)域的成功探索，極大地促進了ADC藥物的研發(fā)進展，相較于Trop2 ADC項目的接連失敗，基于已成藥靶點的探索，是價值回調(diào)后的穩(wěn)妥選擇。而胃癌患者的低Her2陽性率，讓很多胃癌患者無緣Her2靶向藥物，亟待新靶點新藥物的惠及。Claudin 18.2靶點的高陽性率及目前的臨床在研數(shù)據(jù)披露，令人振奮。期望能夠在如此眾多的產(chǎn)品類型中，成功實現(xiàn)商業(yè)化，惠及更多的患者。