【學習筆記】遺傳變異的基本類型
遺傳變異（genetic variation）是指在種群中個體之間的DNA序列的差異。遺傳變異可以發(fā)生在生殖細胞（germ cells）中，也可以發(fā)生在體細胞中（somatic cells），但只有發(fā)生在生殖細胞中的變異可以遺傳給子代。
遺傳變異的主要來源是突變（mutations）和重組（recombination）。
突變是遺傳變異的原始來源。DNA復制的時候常常會發(fā)生錯誤，在一般的情況下，這些錯誤會被DNA修復酶（DNA repair enzymes）所修復。當這些錯誤沒有被修復而在DNA中保存下來時，這種錯誤就被稱為新的突變（de novo mutation）。
突變實際上是一種中性的概念，大部分突變對機體不會有任何影響。
重組是遺傳變異中另一種重要的來源。我們每個人都擁有來自父親和母親的遺傳資料。重組是染色體的物理交換，多發(fā)生于二倍體生物的減數分裂期。重組可以產生與親本不同的染色體。
一、遺傳變異的類型
在學習遺傳變異的類型之前，我們需要先區(qū)別幾個概念
突變mutation和多態(tài)性polymorphisms和變異variant
一般而言，在全球所有人群中小于1%的變異被稱為突變，大于1%的稱為多態(tài)性，這實際上是一種人為的界定。變異則是二者的統(tǒng)稱。
（一） 單堿基對替換（single base-pair substitution），單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）和單核苷酸位點變異（single nucleotide variant，SNV）
不論是SNP或是SNV都有以下兩種形式：
1.????? 轉換（transition）是指嘧啶與嘧啶，或嘌呤與嘌呤之間的替換
2.????? 顛換（transversions）是指嘧啶與嘌呤之間的替換
個人認為，SNP與SNV實際上是同一種遺傳變異形式在不同的對象人群中的名稱。
SNP，即單核苷酸/堿基多態(tài)性是一個群體概念，是指某種基因的差異在整個群體中的占比大于1%以上時，則將其稱為單核苷酸多態(tài)性。這種變異大多是發(fā)生在生殖細胞上的，人基因組上平均約每1000個核苷酸即可能出現1個單核苷酸多態(tài)性的變化，其中有些單核苷酸多態(tài)性可能與疾病有關，但可能大多數與疾病無關。
SNV，即單核苷酸位點變異。例如在研究癌癥基因組變異時，相對于正常組織，癌癥中特異的單核苷酸變異是一種體細胞突變（somatic mutation），稱做SNV。實際上，我們常說的點突變，其概念在狹義上就等同于單核苷酸位點變異。
SNV可能會導致以下幾種改變：
1.? ? ? Stop gain（nonsense）：即無義突變，突變后變成一個終止密碼子，使得多肽鏈的合成提前終止，肽鏈長度變短而成為無活性的截短蛋白。
2.? ? ? Stop loss：終止密碼子缺失，導致本應該終止的肽鏈繼續(xù)延伸。
3.????? Non-synonymous（missense）：即錯義突變，改變翻譯成的氨基酸類型。
4.????? Synonymous（silent）：即同義突變，由于密碼子存在簡并性，雖然堿基發(fā)生改變，但是不改變翻譯出來的氨基酸類型。
5.????? Affect splicing：影響剪切。
（二）插入（insertion）與缺失（deletion），也被統(tǒng)稱為“indel”
插入或刪除單個DNA序列片段，長度范圍從一個到數百個堿基對不等。
當Indel發(fā)生在基因間區(qū)或內含子區(qū)時，對基因表型沒有影響。
當發(fā)生在編碼區(qū)（coding regions）時，又分為以下兩種方式：
1.????? 移碼突變（frameshifting）
由非三的倍數個核苷酸的插入或刪除造成，因基因表達時密碼子是由三個核苷酸組成，此類插入或刪除會改變閱讀框架，進而使mRNA在此突變以后翻譯出完全不同的蛋白質?？蛞仆蛔冊陂_放閱讀框越上游的區(qū)域發(fā)生，對蛋白質的影響越大，且因框移突變可能會改變終止密碼子出現的位置，也會改變翻譯出蛋白質的大小，一般會使其完全失去功能。
2.????? 非移碼突變（non-frameshifting）
非移碼插入/缺失突變是指可被三整除的核苷酸的插入或缺失，mRNA的讀取框不會被破壞。由此產生的突變蛋白序列與野生型不同，一般為增加或刪除一個或多個氨基酸殘基。
?（三）結構變異（structural variation）
主要是指大段的DNA序列發(fā)生變異的情況，一般是指大于1kb的序列（隨著測序技術的發(fā)展，現在定義已經被延伸到大于50bp的序列）。包括大段的缺失、插入、重復、拷貝數變異（copy number variation）和染色體重排（chromosomal rearrangement）。
二、 染色體數量異常
最常見的例子就是21三體綜合征，即唐氏綜合征。這里不做過多贅述。
【參考文獻】
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北京大學，生物信息學導論網絡課，2013.
