面對(duì)衰老這一無(wú)可逃避的自然規(guī)律，長(zhǎng)久以來(lái)，時(shí)光派全體都致力將前沿科學(xué)進(jìn)展與干預(yù)措施科普于大眾，如衰老細(xì)胞清除、免疫細(xì)胞治療，都能稱上是號(hào)內(nèi)的“座上?？汀?。同時(shí)，令人欣喜的是，隨著不斷發(fā)展，多種抗衰手段日漸成熟，甚至開始強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手闖天下。

就在上周，抗衰領(lǐng)域內(nèi)兩位重量級(jí)選手——免疫細(xì)胞療法與衰老細(xì)胞清除，攜手為我們帶來(lái)了一項(xiàng)最新研究成果。我國(guó)學(xué)者利用免疫細(xì)胞之一的NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞），開展回輸治療，成功擊殺了小鼠或人體的衰老細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合一種多巴胺釋放肽后，NK細(xì)胞的衰老細(xì)胞清除能力得到了顯著提升[1]。

圖注：4月5日，該項(xiàng)研究在線發(fā)表于Nature子刊Cell Death & Disease

強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合：

免疫細(xì)胞療法與衰老細(xì)胞清除夢(mèng)幻聯(lián)動(dòng)

隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體無(wú)可避免會(huì)出現(xiàn)免疫系統(tǒng)功能的下降與衰老細(xì)胞的堆積，且大量研究已經(jīng)表明，兩者均可大幅加速衰老[2-5]。也正因如此，以改善免疫衰老為目標(biāo)的免疫細(xì)胞療法及靶向衰老細(xì)胞的清除技術(shù)（Senolytics療法），在日益興盛的抗衰領(lǐng)域顯得格外炙手可熱。

那么，日日沖在抗衰最前哨的派派，自然是不會(huì)遺漏了這兩員“得力干將”。

在早前的歷史推文中，我們?cè)到y(tǒng)分析了當(dāng)下免疫細(xì)胞存儲(chǔ)與回輸療法的細(xì)節(jié)，與大家探討了免疫細(xì)胞回輸在提升免疫力、治療癌癥與干預(yù)衰老上的重大潛力。并且，伴隨療法自身品類（CAR-T、CAR-NK等）、實(shí)際應(yīng)用等方面的發(fā)展與成熟，筆者真心期待，興許未來(lái)因其而實(shí)現(xiàn)的人類延壽革命。（回顧：今天去冷凍，明天拿來(lái)用！一文讀懂免疫細(xì)胞存儲(chǔ)與回輸療法）

而對(duì)于業(yè)內(nèi)另一翹楚，Senolytics療法，無(wú)論是時(shí)光派日?？破胀莆牡摹案F追不舍”，還是每年末一次時(shí)光派的交流盛會(huì)，從研究報(bào)道到領(lǐng)域大咖現(xiàn)場(chǎng)分享，可以說(shuō)，每一次Senolytics療法及物質(zhì)的發(fā)展，都足以讓我們?yōu)槠湫某迸彀?。（回顧：?duì)話作者｜PCC1領(lǐng)軍人孫宇：萬(wàn)分之五即大幅促衰！定期、有效清除衰老細(xì)胞或可超越120歲壽命極限）

但更叫人歡喜的是，時(shí)光派極為看好的這兩項(xiàng)衰老干預(yù)療法，近年來(lái)，不僅在各自領(lǐng)域潛心深耕，更是逐步走上了強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的道路。

這里，不得不提到2020年6月，國(guó)際頂級(jí)科學(xué)期刊Nature刊登的一項(xiàng)重磅研究：學(xué)者們根據(jù)衰老細(xì)胞表面特異性受體對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行工程改造，回輸后成功清除了小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞[6]。并且，后續(xù)研究更是發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞療法還能顯著改善Senolytics治療中的脫靶毒性，提升了衰老細(xì)胞清除效果[7]。

此外，不少研究更是表明，包括巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞在內(nèi)的一眾免疫細(xì)胞，都具有強(qiáng)效清除衰老細(xì)胞的潛力，這為免疫細(xì)胞與Senolytics療法聯(lián)合開展抗衰老應(yīng)用，奠定了更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)[8-10]。

NK細(xì)胞回輸清除衰老細(xì)胞，

小鼠與人體臨床均獲積極結(jié)果

衰老細(xì)胞能被免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除，但隨著免疫系統(tǒng)衰老，機(jī)體中這些防御外敵的“衛(wèi)兵”自然不似從前機(jī)警，百密終有一疏，衰老細(xì)胞發(fā)生了“免疫逃逸”[11]。那么，外源回輸補(bǔ)充足量的鮮活免疫細(xì)胞，能否改善這一情況？

為探究這一問(wèn)題，學(xué)者們選擇了已有一定研究基礎(chǔ)的NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞），將其與小鼠衰老的脂肪祖細(xì)胞（幅射或阿霉素誘導(dǎo)）共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞可能通過(guò)上調(diào)免疫應(yīng)答中的活化分子（MHC I產(chǎn)物）[12]，激活了NK細(xì)胞（標(biāo)志物CD69、IFN-γ等表達(dá)上升），隨后NK細(xì)胞“履行職責(zé)”，大幅促進(jìn)了衰老細(xì)胞的凋亡。

而隨后的活體試驗(yàn)也得到了與細(xì)胞試驗(yàn)相似的積極結(jié)果。向“被迫早衰”的小鼠體內(nèi)回輸NK細(xì)胞后，其體內(nèi)衰老細(xì)胞被成功擊殺，效果好到怎么評(píng)價(jià)呢，對(duì)照鼠看著可能都要眼紅幾分——NK細(xì)胞因被大量激活，給身體做了個(gè)“深度清潔”，治療后，早衰鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞的數(shù)量比對(duì)照組的正常小鼠還要少。果真是，殺不死你的會(huì)讓你更強(qiáng)大。

圖注：衰老細(xì)胞存在的情況下，NK細(xì)胞被明顯激活，回輸后可大幅清除體內(nèi)衰老細(xì)胞

小鼠試驗(yàn)如此成功，那么人體臨床又如何？為此，學(xué)者們招募了26名健康的成年男性與女性受試者（年齡從36-71歲），為他們進(jìn)行了自體NK細(xì)胞回輸。雖然NK細(xì)胞的純度因年齡變化存在很大差異，但在細(xì)胞回輸后，受試者體內(nèi)衰老CD3+ T細(xì)胞比例以及多項(xiàng)炎性指標(biāo)均被顯著改善。

圖注：回輸NK細(xì)胞讓受試者的衰老狀況得到明顯改善

無(wú)獨(dú)有偶，與發(fā)生在小鼠衰老脂肪祖細(xì)胞中相似，NK細(xì)胞同樣降低了肥胖人群脂肪組織的衰老標(biāo)志物（p16和p21）和促炎細(xì)胞因子，且未表現(xiàn)出任何細(xì)胞毒性。

圖注：NK細(xì)胞減少了人體脂肪組織中的多種衰老標(biāo)志物

多巴胺“入局”，

聯(lián)合多巴胺釋放肽可增強(qiáng)衰老細(xì)胞清除效果

前文NK細(xì)胞良好的衰老改善效果，在初時(shí)還要倚靠衰老細(xì)胞激活，那么有無(wú)其他激活方法呢？為了增強(qiáng)NK細(xì)胞的療效，研究人員們?cè)俣壬钊?，發(fā)現(xiàn)了協(xié)助NK細(xì)胞擊殺衰老細(xì)胞的好幫手，它就是多巴胺。

提到多巴胺，大家并不會(huì)太陌生。作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺在大腦活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，調(diào)控著人類的行為、認(rèn)知與情緒，而當(dāng)釋放多巴胺的神經(jīng)元（多巴胺能神經(jīng)元）因衰老逐漸丟失（每十年可能損失5-10%），多巴胺的分泌不足可能會(huì)誘發(fā)如帕金森病等多種老年病[13-15]。

當(dāng)研究人員嘗試添加不同濃度的多巴胺，與小鼠NK細(xì)胞、衰老肌肉細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)多巴胺可通過(guò)上調(diào)其受體D1，增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)衰老細(xì)胞的殺傷效果，并在一定范圍內(nèi)存在劑量依賴性（試驗(yàn)中表現(xiàn)出的最佳濃度為10^-9 M）。

圖注：多巴胺通過(guò)D1樣受體增強(qiáng)小鼠NK細(xì)胞對(duì)衰老細(xì)胞的毒性

一個(gè)問(wèn)題又連著另一個(gè)問(wèn)題，當(dāng)多巴胺隨著衰老逐步下降，甚至發(fā)生不足，對(duì)NK細(xì)胞的加成作用也將不復(fù)存在，這時(shí)又該如何？

說(shuō)來(lái)生物體實(shí)在構(gòu)造巧妙，多巴胺不足影響了下游效應(yīng)，在不選擇暴力補(bǔ)充多巴胺的前提下（長(zhǎng)期補(bǔ)充多巴胺前體可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性，縮短壽命[16]），多巴胺的上游促釋放因子又是一個(gè)可以撬動(dòng)的支點(diǎn)。

當(dāng)將一種名為Acein的九肽分子注射給小鼠后，這種可靶向大腦血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的物質(zhì)[17]，顯著誘導(dǎo)了多巴胺的釋放。Acein與NK細(xì)胞聯(lián)用后，相比對(duì)照組，更大程度清除了小鼠體內(nèi)包括脂肪在內(nèi)多組織中的衰老細(xì)胞，多項(xiàng)衰老相關(guān)指標(biāo)回歸年輕態(tài)。

圖注：Acein增強(qiáng)了NK細(xì)胞活化，并減少脂肪組織的衰老

“加強(qiáng)版”NK細(xì)胞回輸后，阻礙延壽大業(yè)的衰老細(xì)胞終于被“打掃干凈”，四個(gè)月后，再次測(cè)試這群小鼠，更是證實(shí)了聯(lián)合療法對(duì)小鼠衰老狀態(tài)的絕佳逆轉(zhuǎn)效果：多個(gè)組織（肝臟、肺、腎臟、脂肪組織和眼睛）中，衰老標(biāo)志物p16、p21和SASP（衰老相關(guān)分泌表型）等表達(dá)被改善，以及機(jī)體必不可少、隨衰老顯著變化的關(guān)鍵輔酶NAD+含量也在明顯增加。

圖注：NK細(xì)胞與Acein聯(lián)合逆轉(zhuǎn)了老年小鼠的年齡相關(guān)表型

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

綜合看下來(lái)，除了Acein聯(lián)合NK細(xì)胞療法的人體臨床應(yīng)用安全性仍待評(píng)估，免疫細(xì)胞回輸?shù)目顾摿λ闶窃俅蔚玫搅俗C實(shí)。

同時(shí)，在研究過(guò)程中，我國(guó)學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，自體回輸?shù)腘K細(xì)胞質(zhì)量存在明顯的年齡依賴性，言下之意，在我們已經(jīng)衰老時(shí)候提取出的NK細(xì)胞，即使經(jīng)過(guò)了體外純化、擴(kuò)增等處理，但由于細(xì)胞質(zhì)量的下降，療法潛在的抗衰效果可能要大打折扣。

因此，在未來(lái)，個(gè)體生命早期免疫細(xì)胞的提前存儲(chǔ)，以及持續(xù)完善干細(xì)胞誘導(dǎo)分化技術(shù)，很可能會(huì)是解決上述問(wèn)題的重要途徑。假以時(shí)日，免疫細(xì)胞療法干預(yù)人類衰老的黃金時(shí)代或許真會(huì)到來(lái)。

該研究由中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省合成多肽藥物發(fā)現(xiàn)與評(píng)價(jià)工程研究中心、天然藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐寒梅教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜完成，博士生白宗科與楊培偉為共同第一作者。

—— TIMEPIE ——

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