2023ESC-HFA大會公布信立泰心衰新藥JK07研究數(shù)據(jù)
隨著腫瘤免疫治療熱潮的到來，一眾 Biotech 新貴迅速崛起，老牌的 Big pharma 也面臨不進則退的境地。轉(zhuǎn)型是時代所需，也是核心產(chǎn)品應(yīng)對集采降價命運的唯一方法。但說易行難。盲目選擇未曾涉及的創(chuàng)新藥賽道和疾病領(lǐng)域，特別是當(dāng)下的腫瘤藥物治療領(lǐng)域異常擁堵扎推，轉(zhuǎn)型的風(fēng)險陡增。不如依托現(xiàn)有成熟的疾病領(lǐng)域和自身企業(yè)深耕優(yōu)勢，注重自身license in的BD能力與自我研發(fā)體系的雙重建設(shè)，能夠有效減少轉(zhuǎn)型風(fēng)險。今日巡禮轉(zhuǎn)型多年的信立泰在慢性心衰領(lǐng)域的創(chuàng)新藥JK07 。
——信立泰產(chǎn)品快訊——
2023年7月7日，CDE官網(wǎng)最新公示，信立泰1類新藥沙庫巴曲阿利沙坦鈣片（S086片為一款血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類小分子化學(xué)藥，對心、腎等靶器官均有保護作用）遞交了上市申請并獲得受理。公開資料顯示，這是信立泰研發(fā)的一款血管緊張素II受體-腦啡肽酶雙重抑制劑S086，目標(biāo)適應(yīng)癥為高血壓和慢性心力衰竭。
截圖來源：CDE官網(wǎng)
目前多項心力衰竭診療指南已將ARNI類藥物作為治療心力衰竭的一線用藥。信立泰藥業(yè)也曾在公告中表示，S086片用于慢性心力衰竭成人患者，有望降低患者心血管死亡和心力衰竭住院風(fēng)險。
也讓我想起很久之前有追蹤過信立泰的一款慢性心衰的新藥JK07，查詢下最新的研發(fā)進展。
——JK07研發(fā)進度——
JK07是信立泰全資孫公司Salubris Biotherapeutics, Inc.（以下簡稱“SalubrisBio”）自主研發(fā)、具有全球知識產(chǎn)權(quán)的 NRG-1（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1）融合抗體藥物，是全球首個進入心血管疾病臨床試驗的雙特異性抗體①，擬開發(fā)適應(yīng)癥為慢性心衰。
2020 年 2 月，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司全資孫公司美國 Salubris 收到美國?FDA關(guān)于同意?JK07 用于慢性心力衰竭進行臨床試驗的函告（編號：IND142367），一時間將公眾的注意力聚焦到這家心血管領(lǐng)域老牌企業(yè)，也對?JK07 這款產(chǎn)品產(chǎn)生興趣。
2022年，SalubrisBio宣布，已獲美國FDA批準(zhǔn)，獲得開展JK07慢性心力衰竭的HFpEF（射血分?jǐn)?shù)保留的心衰）適應(yīng)癥的I期臨床試驗資格。
同時，JK07的另一適應(yīng)癥——HFrEF（射血分?jǐn)?shù)減少的心衰），在美國開展的I期臨床試驗第一劑量組已揭盲，并取得早期的初步試驗數(shù)據(jù)。目前，第二劑量組的入組工作正在開展。
2023年5月20日，SalubrisBio宣布了正在進行的JK07射血分?jǐn)?shù)降低（HFrEF）心力衰竭1b期研究的最新積極結(jié)果。這些數(shù)據(jù)是在歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭協(xié)會（ESC-HFA）的年度大會上發(fā)表的。
14名患者進行了隨機分組，比例為3比1（11位接受JK07治療，3位接受安慰劑），前兩個隊列分別有5名患者（分別接受0.03mg/kg和0.09mg/kg的劑量），第三個隊列有4名患者（接受0.27mg/kg的劑量）。
靜脈注射單次給藥，并測量每位患者左心室EF的基線值變化。這項研究的結(jié)果由首席研究員、克利夫蘭診所心力衰竭和心臟移植醫(yī)學(xué)科的研究主任兼心臟病專家W.H.Wilson Tang博士介紹。
穩(wěn)健的劑量依賴性生物標(biāo)志物變化顯示了在所有劑量水平上的靶點參與。
與安慰劑相比，所有劑量組的左心室射血分?jǐn)?shù)都發(fā)生了有意義的變化：
JK07一般耐受性良好，大多數(shù)不良事件為輕度至中度。在最高劑量水平下，僅發(fā)生一次嚴(yán)重不良事件（3級）。
心力衰竭是美國和全球發(fā)病率和死亡率的主要原因。SalubisBio首席執(zhí)行官Sam Murphy表示：“這些新的中期結(jié)果表明，JK07通過一次給藥實現(xiàn)了強有力的靶點參與，并出現(xiàn)了令人鼓舞的潛在臨床益處跡象?！坝^察到的持久和持續(xù)的反應(yīng)，加上良好的安全性，支持對JK07的進一步調(diào)查，我們期待著在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，在今年晚些時候啟動第二階段試驗?！?br>
——JK07作用機制——
NRG1是表皮生長因子（EGF）配體家族的一員，在體內(nèi)，它通過激活酪氨酸激酶蛋白受體（HER3、HER4）調(diào)控細(xì)胞生長與分化，包括對神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的正常發(fā)育及功能產(chǎn)生重要作用。
圖2 ?ErbB2過表達乳腺癌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中的ErbB信號
基于NRG-1對于HER2、HER3、HER4靶點及其二聚體的調(diào)節(jié)作用，理想中基于此信號通路用于心衰適應(yīng)癥的藥物，應(yīng)該能夠在心肌細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)形成HER4:HER4同源二聚體和HER2:HER4異源二聚體，避免在乳腺癌細(xì)胞，誘導(dǎo)形成HER2:HER3異源二聚體，避免促進癌細(xì)胞增殖和分化，JK07的優(yōu)勢就在于此。根據(jù)已公開的JK07專利?(US20200010522A1)，JK07的分子是重組人神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白?1-抗?HER3?抗體融合蛋白，JK07包含了兩種蛋白或兩種蛋白片段，分別是NRG-1活性片段和抗ErbB3(HER3)單克隆抗體。JK07分子設(shè)計獨特，解決了重組NRG-1蛋白療法的局限性，在不影響HER4激活的情況下阻斷HER3受體功能，大幅提高了產(chǎn)品的成藥性和安全性。
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——心力衰竭市場規(guī)模及預(yù)測——
與時下火熱的腫瘤治療領(lǐng)域，心力衰竭市場潛力同樣不凡。根據(jù)沙利文報告，全球心力衰竭市場的銷售收入從?2014?年的?35?億美元增長至?2019?年的?55?億美元，年均復(fù)合增長率為?9.4%?。到?2030?年，主要由于人口老齡化驅(qū)動心衰患者疾病需求的增加，市場銷售收入預(yù)計將達到?250?億美元。
心衰癥狀
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資料來源：FROST&SULLIVAN
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從2014年到2019年，中國心力衰竭藥物市場穩(wěn)步增長，年復(fù)合增長率達到7.7%。2019年，中國心力衰竭藥物市場的收入為8億美元（批發(fā)價口徑）。
資料來源：FROST&SULLIVAN
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未來的市場將主要由創(chuàng)新藥物驅(qū)動，例如 2015 年由諾華公司推出的 Entresto （含 Valsartan 和 Sacubitril ）比現(xiàn)存的藥物顯示出了更好的療效。Entresto 的銷售額從 2015 年的 2,100 萬美元飆升至 2019 年的 17.3 億美元，年均復(fù)合增長率為 201.3% 。
國內(nèi)在心衰市場布局企業(yè)較多，上表只包含進度為臨床 III 期及NDA的在研企業(yè)及產(chǎn)品。
現(xiàn)有心衰治療藥物只能改善癥狀，但患者死亡率仍居高不下，治療效果并不理想。通過修復(fù)受損的心肌細(xì)胞治療慢性心衰是長期以來科學(xué)家致力解決的醫(yī)學(xué)難題。期望以JK07為代表的創(chuàng)新產(chǎn)品能夠有所突破。
參考文獻：
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