Hi!大家好呀！小薇今天跟大家分享一篇國(guó)自然熱門選手巨噬細(xì)胞的最新綜述。巨噬細(xì)胞在腸道平衡中起著關(guān)鍵作用，它們?cè)谡麄€(gè)胃腸道內(nèi)形成了一個(gè)密集的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。巨噬細(xì)胞能協(xié)調(diào)炎癥消退和組織修復(fù)，它們被視為包括炎癥性腸?。╥nfammatory bowel disease，IBD）在內(nèi)的多種病癥的治療靶點(diǎn)，因此人們非常希望了解這些細(xì)胞的免疫生物學(xué)及其在疾病中的變化情況。 目前技術(shù)進(jìn)步已經(jīng)徹底改變了人們對(duì)巨噬細(xì)胞生物學(xué)許多方面的認(rèn)識(shí)。在本篇文章中，作者結(jié)合新技術(shù)特別是單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq），揭示了其真正的異質(zhì)性及不同功能，總結(jié)了巨噬細(xì)胞在健康狀態(tài)及IBD狀態(tài)中的最新研究進(jìn)展。話不多說，我們一起來看一下吧！ 文獻(xiàn)詳情：

l 題目：腸道穩(wěn)態(tài)和炎癥性腸病中的巨噬細(xì)胞 l 雜志：Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. l 影響因子：IF=65.1 l 發(fā)表時(shí)間：2023年8月

研究背景

腸道的物理屏障由單層上皮細(xì)胞組成。這種屏障有利于營(yíng)養(yǎng)和水分的吸收，但也容易受到病原體的入侵。因此，哺乳動(dòng)物在腸道中進(jìn)化出了一個(gè)極其復(fù)雜和密集的免疫區(qū)，以確保在對(duì)無害物質(zhì)的耐受性和對(duì)有害物質(zhì)的強(qiáng)大免疫力之間保持適當(dāng)和微妙的平衡。在生理?xiàng)l件下，腸道中存在著如此廣泛的免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。其中，單核吞噬細(xì)胞包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，是腸道中數(shù)量最多的白細(xì)胞之一。尤其是巨噬細(xì)胞，它們?cè)谡麄€(gè)胃腸道內(nèi)形成了一個(gè)密集的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。巨噬細(xì)胞對(duì)于維持腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，但在炎癥性腸?。↖BD）中似乎是炎癥的驅(qū)動(dòng)因素。這些“維和部隊(duì)”是如何在IBD中成為強(qiáng)大的攻擊者的尚不清楚。 研究思路

在這篇綜述中，作者討論腸道巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性、它們?cè)谀c道健康中所發(fā)揮的功能以及環(huán)境和起源如何控制這些細(xì)胞的分化和壽命方面所取得的進(jìn)展。作者描述了在慢性炎癥背景下巨噬細(xì)胞可能發(fā)生的變化，以及異常巨噬細(xì)胞如何導(dǎo)致IBD病理學(xué)，并討論了針對(duì)失調(diào)巨噬細(xì)胞的治療方法如何抑制炎癥并促進(jìn)粘膜愈合。最后，作者列出了腸道巨噬細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域中需要進(jìn)一步研究的關(guān)鍵領(lǐng)域。（ps：有問題找小薇，關(guān)注小薇，科研熱點(diǎn)、國(guó)際前沿or創(chuàng)新型思路，想看啥call下小薇，咱就是說安排?。?/p>

主要結(jié)果

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巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性和功能

作者首先定義巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性。巨噬細(xì)胞是一種可塑性很強(qiáng)的細(xì)胞，它能適應(yīng)環(huán)境，發(fā)揮其所在組織所要求的功能。在新技術(shù)特別是單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）的加持下，揭示了其真正的異質(zhì)性。最初定義巨噬細(xì)胞激活異質(zhì)性的方案：M1（或“經(jīng)典”激活）巨噬細(xì)胞及M2（或“替代”激活的）巨噬細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)這種二元命名法并不能反映體內(nèi)巨噬細(xì)胞在健康、炎癥或組織修復(fù)中的多樣性。目前的研究采用了scRNA-seq技術(shù)，使用互補(bǔ)成像技術(shù)定義它們的空間定位。巨噬細(xì)胞在腸壁內(nèi)的解剖定位對(duì)其表型、轉(zhuǎn)錄組和功能有著深遠(yuǎn)的影響。固有層中的巨噬細(xì)胞是緊靠上皮之下的結(jié)締組織，與粘膜下層和肌層中的巨噬細(xì)胞相比，固有層中的巨噬細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄上更有區(qū)別，數(shù)量也更多。人體結(jié)腸固有層上皮下巨噬細(xì)胞可通過表達(dá)酸性磷酸酶5、補(bǔ)體成分1q（C1q）和白細(xì)胞介素-4-誘導(dǎo)1（IL-4I1）來確定。葉酸受體（由FOLR2編碼）的表達(dá)可確定固有層下層的巨噬細(xì)胞，而人體腸道深層的巨噬細(xì)胞可通過透明質(zhì)酸受體LYVE1的表達(dá)以及清道夫受體CD163和COLEC12的較高表達(dá)與固有膜下層的巨噬細(xì)胞區(qū)分開來（表2）。這些亞群之間的關(guān)系以及它們?cè)诓煌哪c壁層中的確切作用仍不清楚，但它們?cè)谝恍┘?xì)胞因子和趨化因子以及抗原處理和凋亡物質(zhì)攝取機(jī)制方面有不同的表達(dá)，這表明它們具有不同的功能（圖1）。

圖1 健康腸道中腸道巨噬細(xì)胞亞群的異質(zhì)性、生態(tài)位相互作用和功能。

緊接著，作者對(duì)健康中的巨噬細(xì)胞功能進(jìn)行總結(jié)。首先，巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)清除凋亡細(xì)胞，這一過程被稱為“胞藏作用”。在小鼠體內(nèi)，巨噬細(xì)胞還通過提供營(yíng)養(yǎng)信號(hào)支持上皮細(xì)胞的自我更新。提供營(yíng)養(yǎng)信號(hào)，包括肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、前列腺素E2(PGE2)和Wnt信號(hào)。小鼠體內(nèi)成像顯示，上皮下CD11c巨噬細(xì)胞可調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端結(jié)腸細(xì)胞對(duì)液體的吸收。腸道巨噬細(xì)胞的一個(gè)主要特征是會(huì)持續(xù)產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-10，TNF和IL-1β對(duì)腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。粘膜巨噬細(xì)胞也會(huì)在腸道血管周圍形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，巨噬細(xì)胞耗竭會(huì)導(dǎo)致血管滲漏，這有利于巨噬細(xì)胞支持血管完整性的觀點(diǎn)。此外，巨噬細(xì)胞與腸神經(jīng)密切相關(guān)，源自巨噬細(xì)胞的C1q也與小鼠粘膜下層的神經(jīng)串聯(lián)有關(guān)。這種串聯(lián)對(duì)腸道生理至關(guān)重要，因?yàn)榫奘杉?xì)胞的耗竭會(huì)破壞正常的蠕動(dòng)，并使神經(jīng)容易受到感染誘發(fā)的神經(jīng)元死亡的影響。巨噬細(xì)胞還能通過瞬時(shí)受體電位直接與平滑肌細(xì)胞相互作用，從而影響蠕動(dòng)。

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腸道巨噬細(xì)胞的發(fā)育來源和補(bǔ)充

幾十年來，關(guān)于組織巨噬細(xì)胞本體發(fā)生的主流理論是，巨噬細(xì)胞作為線性單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的一部分由血液?jiǎn)魏思?xì)胞補(bǔ)充。小鼠模型的出現(xiàn)挑戰(zhàn)了這一教條，重新點(diǎn)燃了組織駐留巨噬細(xì)胞可以獨(dú)立于血液?jiǎn)魏思?xì)胞而存在的觀點(diǎn)。目前已明確的是，小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞和皮膚表皮層的朗格漢斯細(xì)胞來源于胚胎前體，它們通過原位自我更新維持自身。小腸和大腸最初由來自胚胎的巨噬細(xì)胞填充，但這些巨噬細(xì)胞在出生后逐漸被骨髓單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞取代，并在整個(gè)成年期不斷補(bǔ)充，即使在沒有炎癥或感染的情況下也是如此。在成年期，使用流式細(xì)胞術(shù)可在小鼠和人類腸道中檢測(cè)到單核細(xì)胞到巨噬細(xì)胞的連續(xù)分化，這一發(fā)現(xiàn)在scRNAseq中得到了證實(shí)（圖2）。粘膜巨噬細(xì)胞的補(bǔ)充速度快于腸壁深層（包括粘膜下層和肌層）的巨噬細(xì)胞。

圖2健康和炎癥情況下腸道中單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化?

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微生物群參與巨噬細(xì)胞的補(bǔ)充

為什么腸道中的巨噬細(xì)胞需要補(bǔ)充，而其他許多組織中的巨噬細(xì)胞卻可以自主維持，人們對(duì)此仍然知之甚少。一個(gè)明顯影響腸道巨噬細(xì)胞動(dòng)態(tài)的因素是接觸微生物群和/或其衍生物（圖2）。微生物群對(duì)補(bǔ)充率的影響導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的組成和巨噬細(xì)胞模式的改變。鑒于微生物負(fù)荷的密度和復(fù)雜性沿腸道長(zhǎng)度增加，預(yù)計(jì)微生物群對(duì)巨噬細(xì)胞補(bǔ)充的影響在結(jié)腸中會(huì)更大。

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腸道中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞

進(jìn)一步作者分析了影響巨噬細(xì)胞分化的因素。單核細(xì)胞在依賴于趨化因子受體CCR2并受共生微生物群和/或其衍生物影響的過程中不斷被招募到腸道中。在小鼠和人類的腸道中都能發(fā)現(xiàn)新的單核細(xì)胞，它們?cè)谀c道中逐步分化為成熟的巨噬細(xì)胞，在此過程中可塑性降低。巨噬細(xì)胞的成熟取決于巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)因子集落刺激因子1（CSF1），粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）也可能在健康腸道中發(fā)揮微小作用。盡管免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子TGF-β和IL-10分別在控制腸巨噬細(xì)胞的特性和低反應(yīng)性方面起著關(guān)鍵作用，但控制巨噬細(xì)胞分化的確切因素仍不清楚。其他因素，包括芳基烴受體和Notch配體，也與影響巨噬細(xì)胞分化有關(guān)。

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單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄控制

環(huán)境因素驅(qū)動(dòng)著負(fù)責(zé)腸道巨噬細(xì)胞亞群分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，其中IRF5與控制粘膜巨噬細(xì)胞的分化和/或存活有關(guān)，而MAF則控制著小鼠粘膜下和肌層巨噬細(xì)胞。在炎癥期間，這一過程似乎被打亂，導(dǎo)致大量單核細(xì)胞聚集，這些單核細(xì)胞具有高度促炎特征，并高表達(dá)促炎增效劑TREM1。

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IBD中的巨噬細(xì)胞--炎癥的核心驅(qū)動(dòng)因素？

越來越多的研究支持這樣一個(gè)前提，即單核細(xì)胞及其巨噬細(xì)胞是IBD病理學(xué)中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。首先，巨噬細(xì)胞在活動(dòng)性IBD中大量聚集，是促炎細(xì)胞因子（包括TNF、IL-1β、IL-6和IL-23）的強(qiáng)力制造者，并對(duì)共生細(xì)菌（如糞腸球菌）做出強(qiáng)力反應(yīng)（圖3）。此外，巨噬細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的聚集（稱為肉芽腫）是克羅恩病最常見的顯微特征。其次，許多IBD易感基因位點(diǎn)與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能有關(guān)，這表明這些基因位點(diǎn)的遺傳改變可能會(huì)增加患IBD的風(fēng)險(xiǎn)(表3）。此外，具有自噬風(fēng)險(xiǎn)變體（ATG16L1、IRGM）的巨噬細(xì)胞在抗原處理、細(xì)菌轉(zhuǎn)運(yùn)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激方面表現(xiàn)出缺陷，這表明巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)胞內(nèi)微生物產(chǎn)物的感知以及隨后溶酶體介導(dǎo)的清除是IBD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵缺陷途徑。最后，IBD的臨床緩解（例如通過抗腫瘤壞死因子治療實(shí)現(xiàn)的臨床緩解）與促炎性巨噬細(xì)胞活性降低有關(guān)。

表3：IBD易感基因位點(diǎn)與巨噬細(xì)胞功能之間的關(guān)系

圖3巨噬細(xì)胞參與腸道炎癥

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炎癥腸道中的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分化

細(xì)胞代謝是巨噬細(xì)胞活化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。巨噬細(xì)胞新陳代謝失調(diào)與腫瘤發(fā)生、動(dòng)脈粥樣硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病有關(guān)，但人們對(duì)IBD卻知之甚少。巨噬細(xì)胞中的主要免疫代謝途徑是糖酵解、三羧酸循環(huán)、磷酸戊糖途徑、脂肪酸合成和氨基酸代謝，其相對(duì)效用取決于環(huán)境因素。

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巨噬細(xì)胞可以緩解炎癥

盡管人們?cè)诹私饩奘杉?xì)胞在腸道炎癥中的作用方面付出了很多努力，但試圖了解它們?cè)谘装Y緩解和腸道修復(fù)中的作用的工作卻相對(duì)較少。炎癥消退后，腸道中的巨噬細(xì)胞是否會(huì)恢復(fù)到平衡功能狀態(tài)，或者炎癥發(fā)作是否會(huì)對(duì)巨噬細(xì)胞功能產(chǎn)生長(zhǎng)期影響，目前仍不清楚。小鼠模型清楚地表明，巨噬細(xì)胞對(duì)結(jié)腸損傷后的組織修復(fù)和再生至關(guān)重要。腸道巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的PGE2可能也有作用，因?yàn)榍傲邢偎厥荏w4（PTGER4）是小鼠傷口修復(fù)的必要條件，可通過對(duì)巨噬細(xì)胞的自分泌作用或直接作用于上皮細(xì)胞。這突出表明了前列腺素在腸道修復(fù)中的關(guān)鍵作用。盡管TGF-β很可能在此過程中發(fā)揮了作用，但控制巨噬細(xì)胞在此分化期功能的因素在很大程度上仍未得到研究。

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巨噬細(xì)胞在纖維化疾病中的參與

在組織修復(fù)過程中也是如此，巨噬細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致過度的修復(fù)過程，并在小鼠體內(nèi)形成纖維化。80%的克羅恩病患者在確診時(shí)僅患有炎癥性疾病，但隨著時(shí)間的推移，這種情況會(huì)逐漸惡化，以至于一半的患者在確診10年后會(huì)出現(xiàn)纖維化或穿透性疾病。重要的是，持續(xù)的炎癥與疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)人們對(duì)巨噬細(xì)胞參與腸纖維化的情況知之甚少，這主要是由于缺乏能再現(xiàn)這種疾病狀態(tài)的模型。在肝硬化等其他纖維化疾病中，促纖維化的巨噬細(xì)胞至少部分是以TREM2的表達(dá)為特征的。有趣的是，TREM2與控制巨噬細(xì)胞支持結(jié)腸上皮有效修復(fù)的能力有關(guān)，但結(jié)腸TREM2+巨噬細(xì)胞的失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致腸纖維化。

文章小結(jié)

當(dāng)前的技術(shù)進(jìn)步對(duì)我們了解單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞生物學(xué)十分有利。轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的進(jìn)步與新型成像模式相結(jié)合，使巨噬細(xì)胞生物學(xué)研究不僅能在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕矬w中以前所未有的分辨率進(jìn)行，而且還能利用稀缺的人體組織進(jìn)行分析。該綜述分別從健康和炎癥狀態(tài)下分析巨噬細(xì)胞發(fā)生的一系列細(xì)胞和分子事件，讓人們知道巨噬細(xì)胞是通過整合其結(jié)構(gòu)和免疫的指令而精心定制的，以執(zhí)行特定的功能。感興趣的朋友，可以深入了解一下??！