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發(fā)展特異性強(qiáng)、敏感度高的影像診斷手段對(duì)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和治療具有重要意義。磁共振對(duì)比劑的弛豫率是評(píng)價(jià)其性能的主要參數(shù)之一。目前臨床在用的磁共振成像（MRI）對(duì)比劑均為釓（Gd）基的小分子藥物?？紤]到游離釓離子的毒性，這類Gd離子螯合物的藥物通常因Gd離子配位的穩(wěn)定性而犧牲了離子與水配位的能力，弛豫性能也受之影響。近年來發(fā)展合成的Gd基納米晶雖能很好的約束Gd離子的泄露，但其結(jié)晶性往往也限制了晶體內(nèi)部Gd離子與水配位的能力，大大降低了Gd離子的利用率，材料的弛豫率也受限于此。

針對(duì)該問題，研究人員嘗試直接設(shè)計(jì)制備高含水的Gd基材料，以期提升Gd離子與水互動(dòng)的可能性。近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)俞書宏院士團(tuán)隊(duì)與合肥工業(yè)大學(xué)陸楊教授研究組、康斯坦茨大學(xué)Helmut C?lfen教授團(tuán)隊(duì)合作，在Nature Communications上在線發(fā)表了題為“Highly hydrated paramagnetic amorphous calcium carbonate nanoclusters as an MRI contrast agent”的研究論文，報(bào)道了一種新型的高性能磁共振成像對(duì)比劑，這是一種可宏量制備的順磁性無定形釓摻雜碳酸鈣納米簇。合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心特聘副研究員董良（現(xiàn)為中國科學(xué)院杭州基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所特聘研究員）、中國科大附屬第一醫(yī)院影像科主任醫(yī)師徐運(yùn)軍、隋聰博士為該論文的共同第一作者。

在自然界中，無定形碳酸鈣是廣泛存在的具有高含水的一種礦化中間產(chǎn)物，但其穩(wěn)定性差，很容易失水結(jié)晶變?yōu)槠渌?。研究人員運(yùn)用仿生礦化策略，發(fā)展了一種可宏量制備的無定形釓摻雜碳酸鈣的快速合成方法，成功將碳酸鹽的生長穩(wěn)定在無定形亞穩(wěn)態(tài)，制備出一種超小尺寸的納米簇（amorphous carbonate nanoclusters, ACNC）（圖1a-e）。釓離子穩(wěn)定的摻入到無定形碳酸鈣中，賦予該納米簇順磁性（圖1f），為該思路設(shè)計(jì)的磁共振對(duì)比劑的開發(fā)及應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。因碳酸鈣內(nèi)環(huán)境的限域作用，該納米簇有效防止了釓離子的泄露，克服了釓基對(duì)比劑在體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性不足的問題。

圖1.a-f無定形釓摻雜碳酸鈣納米簇（ACNC）的制備示意圖和相關(guān)表征；g文獻(xiàn)報(bào)道的無定形碳酸鈣及其他合成樣品對(duì)照與ACNC的含水量的對(duì)比。

高內(nèi)含水量是無定形碳酸鈣的自身特色，經(jīng)研究人員設(shè)計(jì)合成的超小無定形釓摻雜碳酸鈣納米簇的含水量（水/鈣摩爾比=7.2）相較于已報(bào)道的人工合成的無定形碳酸鈣（水/鈣摩爾比范圍為0.4-1.93）又提升了幾倍（圖1g）。因納米簇極高的含水量，該納米磁共振對(duì)比劑的縱向摩爾弛豫率（r1）大幅度提升至37.21 mM-1s-1，約是目前臨床使用磁共振對(duì)比劑釓噴酸葡胺注射液（Gd-DTPA）的12倍（研究中同條件下r1檢測(cè)為3.19 mM-1s-1）。

研究人員在大鼠、新西蘭兔、比格犬等多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上，借助磁共振對(duì)比增強(qiáng)血管造影（Contrast enhanced MR angiography, CE-MRA），將納米對(duì)比劑ACNC與當(dāng)前臨床用對(duì)比劑Gd-DTPA的成像效果進(jìn)行比較。結(jié)果顯示新型納米對(duì)比劑能在更低的劑量下展現(xiàn)出更清晰、更優(yōu)異的對(duì)比增強(qiáng)效果（圖2）。尤其是在對(duì)細(xì)微小血管和組織的細(xì)節(jié)成像上，優(yōu)勢(shì)較目前臨床用對(duì)比劑更為明顯，更有利于臨床上心腦血管疾病和腫瘤性病變的診斷。研究人員同時(shí)研究了該納米簇在多種生理環(huán)境條件下的穩(wěn)定性與生物相容性，評(píng)估了其體內(nèi)快速清除、體內(nèi)代謝分布和體內(nèi)安全性，為實(shí)現(xiàn)其臨床轉(zhuǎn)化提供了重要的信息和依據(jù)。

圖2.在多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上（a大鼠，b兔子，c比格犬），（i）臨床用釓噴酸葡胺注射液（Gd-DTPA）及（ii）無定形釓摻雜碳酸鈣納米簇（ACNC）的磁共振血管成像（MRA）效果與（d）對(duì)比增強(qiáng)MRA的信噪比（signal-noise ratio, SNR）的比較。

該納米簇因其自身超高的內(nèi)含水量和穩(wěn)定性，在臨床磁共振成像3.0 T磁場(chǎng)下展現(xiàn)出超高的縱向弛豫率（r1=37.93 mM-1s-1）和優(yōu)異的體內(nèi)血池造影效果，其弛豫率是當(dāng)下臨床用磁共振對(duì)比劑釓噴酸葡胺注射液（gadopentetic acid, Gd-DTPA）的十倍以上，展現(xiàn)出重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，該材料可以快速宏量制備，在常溫常壓條件下，幾分鐘可生產(chǎn)出幾升材料，這為其臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化提供了保障。這種無定形釓摻雜碳酸鈣的快速合成方法為今后新型納米磁共振成像對(duì)比劑的研制提供了新的途徑。

該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、安徽省科技重大專項(xiàng)、“科大新醫(yī)學(xué)”聯(lián)合基金等資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-32615-3

（合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心、化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院、科研部）