脂質(zhì)過(guò)氧化物的過(guò)度累積是鐵死亡最主要的誘發(fā)原因。細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化的過(guò)程主要有兩種：脂肪酸酶催化的脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程和游離鐵離子誘導(dǎo)的芬頓反應(yīng)。

脂肪酸酶催化的脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程：不飽和脂肪酸（PUFA）會(huì)在一系列酶的催化下被轉(zhuǎn)化為高活性的脂質(zhì)過(guò)氧化物。研究表明這類(lèi)不飽和脂肪酸最主要的來(lái)源除了細(xì)胞膜系統(tǒng)外還包含細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的花生四烯酸（AA)和亞酸。實(shí)驗(yàn)也證實(shí)在培養(yǎng)細(xì)胞的過(guò)程中加入這兩種不飽和脂肪酸可以加速細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生?；ㄉ南┧幔ˋA）具體的氧化過(guò)程主要受到了三種酶的調(diào)控[1]：AA會(huì)在?；鵆oA合成酶長(zhǎng)鏈家族蛋白4（ACSL4)的作用下被活化為AA-CoA，活化后的脂質(zhì)分子在LPCAT3的催化下與磷脂酰膽堿發(fā)生酯化反應(yīng)生成AA-PE，之后在脂氧合酶蛋白家族（LOXs)的催化下發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化。這些酶都在鐵死亡過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，其中ACSL4是鐵死亡中重要的指示蛋白，而LOX酶家族中的ALOX5和ALOX12也是很多鐵死亡誘導(dǎo)劑的靶標(biāo)。

圖1 鐵死亡的核心分子機(jī)制和信號(hào)調(diào)控（Tang D et al, 2021）

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細(xì)胞內(nèi)另外一個(gè)產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化的通路是游離鐵離子誘導(dǎo)的芬頓反應(yīng)[2]。細(xì)胞內(nèi)的鐵主要會(huì)以含有三價(jià)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行物質(zhì)交換，通過(guò)細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TFR運(yùn)送進(jìn)入細(xì)胞。細(xì)胞內(nèi)的pH環(huán)境偏酸性，導(dǎo)致三價(jià)鐵游離出來(lái)并由鐵還原酶STEAP3還原為二價(jià)鐵。細(xì)胞中的二價(jià)鐵離子與過(guò)氧化物反應(yīng)生成三價(jià)鐵離子和過(guò)氧自由基。生成的過(guò)氧自由基會(huì)進(jìn)攻脂質(zhì)分子，將其氧化為脂質(zhì)過(guò)氧化物[3]。在正常細(xì)胞內(nèi)，由于鐵離子的濃度保持一定的水平，脂質(zhì)過(guò)氧化物處于穩(wěn)態(tài)中。而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的鐵離子突然增多時(shí)，芬頓反應(yīng)會(huì)大大加劇，脂質(zhì)過(guò)氧化物會(huì)過(guò)度積累，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

細(xì)胞清除脂質(zhì)過(guò)氧化物主要依靠谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的作用。細(xì)胞通過(guò)胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體（System Xc-）從細(xì)胞外攝入胱氨酸，胱氨酸則是細(xì)胞內(nèi)生物合成還原性物質(zhì)谷胱甘肽（GSH）的重要原料[4]。GPX4可以利用谷胱甘肽為底物將脂質(zhì)過(guò)氧化物還原成正常的磷脂分子。由于GPX4是細(xì)胞中唯一能將脂質(zhì)過(guò)氧化物還原成脂質(zhì)的酶，因此GPX4在鐵死亡過(guò)程中具有很重要的地位。GPX4是一個(gè)定位在線(xiàn)粒體，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)的蛋白質(zhì)，由于其活性位點(diǎn)具有一個(gè)高活性的硒代半胱氨酸，GPX4也是很多鐵死亡誘導(dǎo)劑的靶點(diǎn)。

除了依賴(lài)于GSH的脂質(zhì)過(guò)氧化還原途徑，細(xì)胞內(nèi)還存在依賴(lài)于輔酶Q10（CoQ10）的還原途徑。輔酶Q是一類(lèi)內(nèi)源獨(dú)有的泛醌類(lèi)物質(zhì)，側(cè)鏈上有10個(gè)異戊二烯基團(tuán)的輔酶Q被稱(chēng)為輔酶Q10。研究者們?cè)阼F死亡抵抗細(xì)胞或GPX4敲除細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行了鐵死亡保護(hù)基因的篩選并最終發(fā)現(xiàn)了FSP1可以保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡。他們將該蛋白命名為鐵死亡保護(hù)蛋白。這一蛋白保護(hù)鐵死亡的機(jī)制與輔酶Q10密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制蛋白可以利用細(xì)胞內(nèi)的NADH將CoQ10轉(zhuǎn)化為還原性的泛醇形態(tài)，進(jìn)而還原細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化[5]。

在這兩種途徑之外，研究者們還在細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一些獨(dú)立的清除脂質(zhì)過(guò)氧化物的途徑。一個(gè)就是GCH1所介導(dǎo)的通路：GCH1蛋白會(huì)產(chǎn)生可以清除脂質(zhì)過(guò)氧化物的代謝物BH4，并且通過(guò)誘發(fā)質(zhì)膜重構(gòu)來(lái)輔助CoQ10的生成[6]。另一個(gè)就是DHODH蛋白，它可以通過(guò)在線(xiàn)粒體內(nèi)起到與FSP1蛋白相同的作用來(lái)減緩脂質(zhì)過(guò)氧化物的生成[7]。

本期內(nèi)容主要介紹了鐵死亡發(fā)生的機(jī)制，下期將為大家介紹細(xì)胞器在鐵死亡過(guò)程中扮演的角色，感興趣的可以期待一下～

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