類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失，嚴(yán)重危害人類健康。

成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）是RA滑膜組織增殖和炎癥的主要效應(yīng)器，具有異常增殖、遷移、粘附、侵襲和分泌的生物學(xué)特征，在RA的病理學(xué)中起著重要作用。

因此，抑制RA滑膜細(xì)胞功能異常可以有效控制滑膜炎癥的增生，防止對(duì)軟骨的侵蝕，最終減輕RA的進(jìn)展。

北京大學(xué)深圳醫(yī)院、免疫與炎癥性疾病研究所王慶文團(tuán)隊(duì)通過對(duì)紫草素（SKN）與RA互作關(guān)系的研究分析，在Chinese Medicine發(fā)表了題為Shikonin attenuates rheumatoid arthritis by targeting SOCS1/JAK/STAT signaling pathway of fibroblast like synoviocytes的研究成果。

本研究中，研究人員將DBA/1雄性小鼠隨機(jī)分為四組：正常對(duì)照組/膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）組/關(guān)節(jié)炎小鼠SKN（紫草素）組/MTX（甲氨蝶呤）組，針對(duì)每組進(jìn)行相應(yīng)處理，通過對(duì)關(guān)節(jié)炎發(fā)病率、關(guān)節(jié)炎評(píng)分和炎性關(guān)節(jié)病理組織學(xué)等觀察SKN對(duì)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的治療作用。

在SKN與CIA滑膜關(guān)節(jié)組織中的滑膜炎互作關(guān)系的研究過程中。通過與CIA組相比發(fā)現(xiàn)，4 mg/kg SKN的劑量抑制了滑膜炎的程度，滑膜炎的平均細(xì)胞密度降低。

結(jié)果表明，CIA小鼠炎癥關(guān)節(jié)滑膜中存在大量的波形蛋白染色，而SKN處理和MTX處理的小鼠滑膜中同樣的情況明顯減弱。

利用免疫組化法檢測(cè)關(guān)節(jié)組織中促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的蛋白水平以及使用ELISA法檢測(cè)小鼠血清中促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的蛋白含量。

結(jié)果顯示，SKN強(qiáng)烈降低CIA滑膜和血清中促炎因子的表達(dá)，SKN具有減輕RA滑膜炎癥的作用，且SKN的作用優(yōu)于MTX。

通過進(jìn)一步研究分析表明SKN也可以抑制TNF?α?誘導(dǎo)的FLS和CIA小鼠中JAK/STAT通路的激活。由于SOCS1調(diào)節(jié)JAK/SATAT通路，研究人員進(jìn)一步證實(shí)了SKN對(duì)JAK1、STAT1和STAT6激活的影響。

SKN可以顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)的FLS中p-JAK1，p-STAT1，p-TAT6的表達(dá)。此外，SKN處理的CIA小鼠關(guān)節(jié)中p-JAK1、p-STAT1和p-STAT6的水平也明顯降低。

FLS作為效應(yīng)細(xì)胞在RA的發(fā)病過程中起著主要作用，產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。細(xì)胞因子，特別是IL-1β和TNF-α，在RA的發(fā)展中所起的重要作用現(xiàn)已得到充分證實(shí)。

IL-1β和TNF-α阻斷劑在RA中的成功臨床應(yīng)用使人們對(duì)調(diào)節(jié)IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生以及靶向IL-1β和TNF-α利用的轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路產(chǎn)生了重要興趣。

TNF-α存在于RA滑膜中，直接促進(jìn)FLS增殖和激活，是RA發(fā)病的關(guān)鍵事件。IL-6被認(rèn)為是推動(dòng)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎炎癥性關(guān)節(jié)破壞的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL-1β是一種重要的促炎細(xì)胞因子。

綜上所述，SKN是一種很有前途的新型抗RA藥物候選藥物，能顯著抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠滑膜炎癥異常增生，降低血清IL-6、IL-1β和TNF-α的分泌，在CIA小鼠中具有抗滑膜炎作用，并通過靶向SOCS1/JAK/STAT信號(hào)通路抑制TNFα誘導(dǎo)的FLS。有望成為治療RA的新藥。

期刊：Chinese Medicine

影響因子：4.546

客戶單位：北京大學(xué)深圳醫(yī)院

文章作者：北京大學(xué)深圳醫(yī)院何蓮花老師

通訊作者：北京大學(xué)深圳醫(yī)院王慶文老師

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