編者按

本文由【時(shí)光派研究院】編譯自Lifespan.io對(duì)哈佛大學(xué)遺傳學(xué)教授George Church的訪談。

George Church教授是抗衰老界的權(quán)威，創(chuàng)立了世界上第一個(gè)直接基因組測(cè)序方法，被譽(yù)為“基因組學(xué)之父”。同時(shí)，也是狂熱的創(chuàng)業(yè)愛(ài)好者，成立、參與的抗衰老公司超過(guò)40家。

他帶領(lǐng)的哈佛實(shí)驗(yàn)室更是在業(yè)內(nèi)享有“黃埔軍?！钡拿雷u(yù)，許多學(xué)生注冊(cè)成立了抗衰老公司，源源不斷地為抗衰行業(yè)輸送人才。

時(shí)光派曾經(jīng)也分享過(guò)Church教授對(duì)于人類壽命極限的觀點(diǎn)。

這次這位狂熱的創(chuàng)業(yè)者帶來(lái)了兩個(gè)新的研究成果，還大方分享了他對(duì)于基因治療和老年醫(yī)學(xué)的看法。

原文鏈接：

https://www.lifespan.io/news/prof-george-church-on-cellular-reprogramming-and-longevity/

Q

您最近參與的兩篇文章在長(zhǎng)壽領(lǐng)域引起了不小的轟動(dòng)。我們今天就先從關(guān)于端粒酶和卵泡抑素的文章開(kāi)始聊，您能詳細(xì)講講這個(gè)研究嗎？

A

我們這次選擇端粒酶和卵泡抑素（FST）進(jìn)行基因療法，是看重了它們?cè)诟纳平】祲勖系臐摿Α?/p>

結(jié)果顯示，F(xiàn)ST在治療由衰老或微重力引起的肌肉萎縮癥、肌肉損失和神經(jīng)肌肉功能受損方面很有潛力。

衰老與染色體末端端粒重復(fù)元素的減少有關(guān)，這在一定程度上是由端粒酶活性不足引起的。端粒酶作為一種有助于延長(zhǎng)端粒DNA的酶，通過(guò)減少細(xì)胞有絲分裂時(shí)染色體末端的侵蝕來(lái)支持細(xì)胞增殖和分裂。激活端粒酶，可以產(chǎn)生延壽效果。[1]

卵泡抑素并不是一個(gè)常見(jiàn)的抗衰選擇，但它作為一種對(duì)骨骼肌發(fā)育有著重要作用的蛋白，幾乎存在于所有哺乳動(dòng)物組織中。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)ST過(guò)度表達(dá)可使轉(zhuǎn)基因小鼠的骨骼肌質(zhì)量增加，改善了神經(jīng)肌肉功能，而FST基因敲除小鼠的肌纖維變細(xì)變少，生長(zhǎng)遲緩，骨骼缺陷，體重下降，出生后數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡。

我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也支持了這些觀點(diǎn)。在進(jìn)行了端粒酶和卵泡抑素的治療之后，實(shí)驗(yàn)組的小鼠腎臟端粒長(zhǎng)度比空白組多3.1倍，小鼠的壽命也得到了巨大提升。

Q

實(shí)驗(yàn)中使用的端粒酶是癌癥的重要因子。您覺(jué)得端粒酶治療會(huì)在人體中產(chǎn)生一些未知的副作用嗎？

A

如果長(zhǎng)期持續(xù)給藥，會(huì)增加腫瘤發(fā)生的可能性，還會(huì)導(dǎo)致額外的基因和表觀遺傳變化，從而引起更嚴(yán)重的癌癥。

如果間歇用藥，效果就會(huì)和第二項(xiàng)研究中的山中因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子）相仿：藥量過(guò)大可能會(huì)使分化的體細(xì)胞變?yōu)楦杉?xì)胞。

此外，我們可以在生殖系實(shí)驗(yàn)或早期動(dòng)物模型中實(shí)施特定的癌癥預(yù)防措施。這樣當(dāng)引入端粒酶時(shí)，它可以以更高的水平在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行表達(dá)。

例如，復(fù)制額外的腫瘤抑制因子，以阻擋某些形式的癌癥侵襲，讓端粒酶的使用變得更加安全。

Q

我注意到您的另一篇論文使用的也是基因療法，不過(guò)這次是通過(guò)重編程實(shí)現(xiàn)的。我們現(xiàn)在對(duì)于細(xì)胞重編程改善健康和壽命是怎樣理解的呢?

A

衰老相關(guān)問(wèn)題很早就分為兩大陣營(yíng)。

一種說(shuō)法是，衰老是由于蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、RNA和DNA的損傷導(dǎo)致的，必須通過(guò)外力對(duì)這些物質(zhì)進(jìn)行修復(fù)實(shí)現(xiàn)抗衰。

另一個(gè)陣營(yíng)認(rèn)為，衰老與表觀遺傳相關(guān)，只要讓細(xì)胞相信它是年輕的，它就會(huì)進(jìn)行自我修復(fù)。然而，修復(fù)并不是無(wú)所不能的。

在抗衰過(guò)程中使用重編程可以讓細(xì)胞重回年輕態(tài)，但是幼稚細(xì)胞的修復(fù)能力有限。

如果不小心刪除了所有的腫瘤抑制因子，已經(jīng)變成幼稚細(xì)胞的細(xì)胞們就無(wú)法對(duì)這一現(xiàn)象進(jìn)行修復(fù)，從而機(jī)體產(chǎn)生癌癥的可能性就會(huì)增加。

不過(guò)大部分都可以通過(guò)表觀遺傳修復(fù)，至少第二個(gè)假設(shè)是這么說(shuō)的。

我對(duì)于這兩個(gè)觀點(diǎn)我持中立態(tài)度，可能兩種形式都存在于抗衰老當(dāng)中。

我認(rèn)為大部分修復(fù)都可以通過(guò)表觀遺傳完成，血液也可以參與修復(fù)過(guò)程，但不能解決全部。剩下的部分可以交給山中因子，如果還有剩余則可以通過(guò)恢復(fù)基因修復(fù)。

表觀遺傳重編程通過(guò)添加基因進(jìn)行，添加進(jìn)入血液的基因、重新編程細(xì)胞核的基因或缺失的基因(如腫瘤抑制基因)之間并沒(méi)有根本的區(qū)別。

在某種意義上，它們都可以通過(guò)多重基因治療完成，這就是為什么多次給藥或使用更大的載體在現(xiàn)在的實(shí)驗(yàn)中越來(lái)越受到重視。

Q

考慮到部分重編程越來(lái)越受歡迎，它在長(zhǎng)壽領(lǐng)域的總體地位是什么樣的呢?

A

有些改善生物標(biāo)志物的藥物的作用機(jī)制，與他汀類藥物改善膽固醇的模式相似。但是我認(rèn)為抗衰老藥物和它們之間有著微妙的區(qū)別，這種區(qū)別不可忽視。

簡(jiǎn)單地改善生化反應(yīng)，并不意味著這類藥物能延長(zhǎng)壽命。反之，可能會(huì)產(chǎn)生有害效果，例如，增加一部分人患心血管疾病的幾率，加速另一部分人的肌肉疼痛。

所以，影響生物標(biāo)志物是一回事。逆轉(zhuǎn)衰老疾病是另一回事。一種藥物可以只針對(duì)特定的疾病，也可以影響多種疾病。

FDA可能會(huì)批準(zhǔn)一種藥物針對(duì)一個(gè)疾病的使用，但它實(shí)際上可以影響多種疾病，或有著預(yù)防效果。比如，可能有一種治療肌肉萎縮的藥物同時(shí)也可以幫助預(yù)防多種疾病。

這些藥物作用的一些靶點(diǎn)可能是與衰老相關(guān)的，最后，當(dāng)你對(duì)這些共享因素進(jìn)行重新編輯時(shí)，才真正接觸到了衰老的核心。

Q

您這篇來(lái)自Rejuvenate Bio的使用OSK進(jìn)行重編程的論文，重要性又體現(xiàn)在何處呢？是在一個(gè)載體中同時(shí)傳遞三個(gè)因子還是別的什么？

A

我的實(shí)驗(yàn)室和Rejuvenate Bio早就做了三種基因（可溶性TGFβ受體2、Klotho和FGF21）同時(shí)傳遞的實(shí)驗(yàn)。

這三種基因和山中因子中的OSK（Oct3/4, Sox2, Klf4）不同，后者是需要傳遞至細(xì)胞核的轉(zhuǎn)錄因子。我們的組合擁有可溶性，且可以通過(guò)分泌產(chǎn)生。

因此可以進(jìn)入組織間、細(xì)胞間基質(zhì)，或者可以進(jìn)入血液。在某種意義上，由于蛋白質(zhì)也會(huì)幫助傳遞，傳遞需要的核酸減少，核酸傳遞范圍減小。

這兩者具有根本性不同。使用OSK的意義在于，它真的可以讓衰老的細(xì)胞重獲青春，恢復(fù)到胚胎狀態(tài)。

到目前為止，除了Rejuvenate Bio，所有其他團(tuán)隊(duì)的研究與長(zhǎng)壽關(guān)系不大。他們也許能治療視神經(jīng)受損之類的疾病，但這些損害不是衰老，更不是長(zhǎng)壽。

在我們的實(shí)驗(yàn)小鼠在124周注射死亡，對(duì)于小鼠來(lái)說(shuō)，這已經(jīng)是長(zhǎng)壽老人了。同一批的小鼠中一半在那時(shí)候已經(jīng)死亡。

Q

我了解到這三種可溶性因子的聯(lián)合療法已經(jīng)在狗身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)了。有得到初步的結(jié)果嗎?

A

我覺(jué)得不要在實(shí)驗(yàn)結(jié)束之前談?wù)撆R床結(jié)果會(huì)比較好。這是第二次動(dòng)物試驗(yàn)，之前的實(shí)驗(yàn)對(duì)象是小鼠，結(jié)果不錯(cuò)。

這次以狗為對(duì)象的實(shí)驗(yàn)不僅是簡(jiǎn)單的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還可以幫助研發(fā)獸醫(yī)產(chǎn)品。我知道一些狗主人做出了正面的評(píng)價(jià)，但由于這是隨機(jī)臨床試驗(yàn)，所以參與者可能受到安慰劑效應(yīng)影響。

不過(guò)獸醫(yī)臨床試驗(yàn)的好處是耗時(shí)短。新冠試驗(yàn)是一個(gè)例外，只花了12個(gè)月，但是大部分人體臨床實(shí)驗(yàn)要花費(fèi)差不多十年而獸醫(yī)實(shí)驗(yàn)大概只要18個(gè)月。所以，我們很快就能知道真實(shí)結(jié)果了。

Q

您的兩項(xiàng)研究使用的都是基因療法，但是在最近的一次訪談中，您表示細(xì)胞療法優(yōu)于基因療法，對(duì)嗎？

A

這不是非此即彼的關(guān)系。

我非常喜歡這次兩篇研究中分享的基因治療方法，能完成很多小分子療法難以完成的操作。比如，基因療法可以操控特異性。

而細(xì)胞療法的優(yōu)勢(shì)在于，可以在體外調(diào)試基因療法，然后再進(jìn)行治療。

舉個(gè)例子，如果使用基因療法，你就需要在體內(nèi)對(duì)十億個(gè)細(xì)胞進(jìn)行基因治療，你就有可能遭受十億次基因損傷。

但它也有缺點(diǎn)，許多細(xì)胞（比如神經(jīng)元細(xì)胞）的傳遞效果并不好。

關(guān)于二者孰優(yōu)孰劣不能一概而論。

Q

抗衰老也是與老年科學(xué)相關(guān)的一個(gè)領(lǐng)域，您個(gè)人目前最看好老年科學(xué)的哪個(gè)方向呢?

A

衰老通路相對(duì)獨(dú)立，主要有十種，我認(rèn)為我們需要觸及所有這十種通路，并思考它們之間的相互作用。

在我看來(lái)，如果想要將一個(gè)假設(shè)或一堆分子數(shù)據(jù)變成現(xiàn)實(shí)可行的療法，最簡(jiǎn)單的方法是通過(guò)基因療法。只需要幾周，我們就可以得到新治療方案，并將這種療法應(yīng)用到老鼠身上。

所以，我對(duì)這些衰老通路非常感興趣。對(duì)于它們是否由細(xì)胞自主傳播，還是通過(guò)血液傳播，或者兩者兼有，我們并不清楚。

同時(shí)，研究中的低成本公平分配可讓我感到興奮。雖然大部分都集中在了多藥療法上，我認(rèn)為它在其他情況下也得到了很好的驗(yàn)證，如多藥抗生素、多價(jià)抗病毒藥物、癌癥以及其他一些疾病。

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長(zhǎng)壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只 為給你帶來(lái)最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的 關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻(xiàn)

[1] Jaijyan, D. K., Selariu, A., Cruz-Cosme, R., Tong, M., Yang, S., Stefa, A., ... & Zhu, H. (2022). New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(20), e2121499119.