研究員：蔣雯

CAR-T細(xì)胞療法作為目前最有發(fā)展前景的腫瘤免疫療法之一，目前在血液腫瘤的治療中已取得重大突破。資料顯示接受CAR-T治療的晚期癌癥患者（血液腫瘤患者）響應(yīng)率可達(dá)到90%以上，根據(jù)最新發(fā)表在《NEJM》上CAR-T細(xì)胞療法的5年長期隨訪數(shù)據(jù)來看，患者的持續(xù)緩解可以達(dá)到58%乃至于60%。

自2017年全球首個CAR-T細(xì)胞療法正式上市后，截止現(xiàn)在全球累計7款產(chǎn)品獲批。其中兩款中國產(chǎn)品，分別來自中美“混血”企業(yè)復(fù)星凱特和藥明巨諾的自體型CAR-T細(xì)胞療法。

2021年末，北恒生物宣布其自主研發(fā)的CTA101 UCAR-T（通用型CAR-T）細(xì)胞注射液產(chǎn)品新藥臨床試驗申請獲CDE受理（受理號：CXSL2101509）。至此國內(nèi)“現(xiàn)貨型”異體來源的CAR-T創(chuàng)新藥嶄露頭角。

抗癌神藥遭遇冰火兩重天，效果好但未進(jìn)醫(yī)保

作為2021年中國癌癥治療重大突破之一，CAR-T療法具有劃時代的意義，稱2021年為我國細(xì)胞療法商業(yè)化的元年也不為過。

但2021年出爐的醫(yī)保談判結(jié)果顯示CAR-T細(xì)胞療法雖通過初步形式審查但并未進(jìn)入談判環(huán)節(jié)。反觀藥品能否最終進(jìn)國家醫(yī)保藥品目錄的幾項重要條件（包括療效好、安全系數(shù)高、價格適宜、適應(yīng)人群廣等）中的經(jīng)濟(jì)性問題，目前中國兩款細(xì)胞療法產(chǎn)品定價在120-129萬元，可謂天文數(shù)字。但對比國外已獲批產(chǎn)品的價格，均定在40萬美元左右，仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中國產(chǎn)品(如圖1)。

圖1：CAR-T細(xì)胞療法治療費用（信息來源網(wǎng)絡(luò)）

而且值得一提的是，上表列出的僅為藥品價格，并不覆蓋整體治療費用。CAR-T細(xì)胞治療總費用包括藥品費用、護(hù)理費用、重癥監(jiān)護(hù)室費用以及其他費用，業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為綜合考慮CAR-T療法的總費用至少為75萬美元（其中非藥品的費用與藥品費用大致相當(dāng)）。

換句話說，中國CAR-T細(xì)胞治療整體治療費用約在200萬人民幣左右。

為什么CAR-T細(xì)胞療法定價如此高呢？一方面是因為目前自體CAR-T細(xì)胞療法為定制化生產(chǎn)（以患者自體血液中T細(xì)胞為材料），制備成本高，運輸難度高等、此外全療程治療費用高，如最常見副作用細(xì)胞因子風(fēng)暴的控制等。

圖2：“天價” CAR-T細(xì)胞療法

“天價”何時有望變“白菜價”？通用型CAR-T探索之路

通用型CAR-T細(xì)胞療法的關(guān)鍵詞“通用”“現(xiàn)貨”。簡單說就是患者需要時，可以直接購買現(xiàn)成CAR-T產(chǎn)品，而不需要在已經(jīng)罹患病重的患者體內(nèi)提取T細(xì)胞后再定制產(chǎn)品。

通用型CAR-T細(xì)胞療法在成本控制、有限治療時間窗口等方面具有多個優(yōu)勢（如圖3）。但是兩個風(fēng)險需要注意：第一是病人免疫系統(tǒng)對異體T細(xì)胞的排斥（HvGR）；第二是，供體T細(xì)胞對宿主的移植物抗宿主反應(yīng)(GvHD)。

圖3：自體CAR-T PK 通用型CAR-T（來源：北恒生物官網(wǎng)）

此次北恒生物制備通用型CAR-T細(xì)胞使用基因編輯技術(shù)敲除了TCR和dCK雙基因，其中TCR的敲除消除了移植物抗宿主反應(yīng)（GvHD）；而同時dCK的化療藥物Fludarabine和Clofarabine的使用清除了宿主體內(nèi)的T細(xì)胞，從而防止了異體T細(xì)胞被排斥。

同時，在選擇基因編輯技術(shù)時，考慮到知名CAR-T通用型研發(fā)公司Cellectis使用TALEN技術(shù)編輯T細(xì)胞時發(fā)生染色體位移現(xiàn)象且編輯效率低，北恒生物選擇使用CRISPR基因編輯技術(shù)（CRISPR在細(xì)胞內(nèi)具有高度特異性且編輯效率較高）。智慧芽數(shù)據(jù)顯示北恒生物申請的39專利，其通用型CAR-T制備相關(guān)多件專利已獲授權(quán)。

圖4：北恒生物專利申請趨勢 （來源：智慧芽）

不僅北恒生物發(fā)力通用型，基于clinicaltrials.gov公開信息可以看到（以CAR-T作為主題詞檢索）全球范圍內(nèi)約有900多項相關(guān)臨床研究，其中中國占532項，美國342項。

圖5：CAR-T臨床研究地域分布（來源：clinicaltrials.gov）

以同樣研發(fā)通用型CAR-T細(xì)胞療法的標(biāo)桿性法國企業(yè)Cellectis為例，淺析其已經(jīng)取得的進(jìn)展。Cellectis公司擁有多條CAR-T研究管線，包括基于CD123靶點的UCART123、基于熱門靶點CD19的UCART19等。以其進(jìn)入臨床階段產(chǎn)品Ucart-19為例，2015年英國2名白血病嬰兒患者在接受其他療法無效后，由英國醫(yī)藥和健康產(chǎn)品管理局（Medicines & Healthcare products Regulatory Agency）特批后，接受了UCART19產(chǎn)品治療后病情緩解，成為行業(yè)標(biāo)桿。同年，法國藥企施維雅（Servier）從Cellectis獲得CAR-T細(xì)胞療法UCAR-T19的全球獨家權(quán)利，后與輝瑞（Pfizer）聯(lián)合開發(fā)并進(jìn)入臨床試驗，用于復(fù)發(fā)性/難治性急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的治療。

自體CAR-T還是通用型CAR-T？

對于CAR-T細(xì)胞療法來說，“有效+安全”是贏家必備。

結(jié)合2021年在《Nature Reviews Clinical Oncology》發(fā)表的名為“Will allogeneic CAR T cells for CD19+ malignancies take autologous CAR T cells ‘off the shelf’”的文章，對比了自體CAR-T療法和通用型CAR-T療法臨床試驗方面的結(jié)果。

從治療效果、CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增和可檢測性、治療引起的副作用、治療給患者帶來負(fù)擔(dān)進(jìn)行了對比后，發(fā)現(xiàn)目前大多數(shù)自體CAR-T細(xì)胞治療的初次總體應(yīng)答率可以達(dá)到90%左右，而5年持續(xù)緩解率在58%，高于通用型療法；擴(kuò)增能力方和給患者帶來的負(fù)擔(dān)方面來看，自體CAR-T細(xì)胞療法更勝一籌；副作用發(fā)生發(fā)生比例和嚴(yán)重程度也都低于通用型療法。

整體來看，雖然通用型具有更容易得到、成本可控等諸多優(yōu)勢，但就目前生物技術(shù)發(fā)展而言，自體CAR-T療法的臨床表現(xiàn)更優(yōu)，通用型CAR-T細(xì)胞治療仍需進(jìn)一步發(fā)展，期待通過技術(shù)手段降低CAR-T成本之路，還處于探索之中。

2月15日，科技創(chuàng)新情報SaaS服務(wù)商智慧芽旗下智慧芽創(chuàng)新研究中心正式發(fā)布《醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)系列——CAR-T細(xì)胞免疫治療市場和創(chuàng)新技術(shù)研究報告》（以下簡稱“報告”）。該報告結(jié)合CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的國內(nèi)外公開資料/文獻(xiàn)、專利文獻(xiàn)、企業(yè)官方資料等，詳細(xì)分析了CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展歷程、技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀、代表企業(yè)特點以及未來的發(fā)展趨勢。

報告顯示，全球在CAR-T細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的專利申請目前約有2.1萬件。其中，美國在CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域處于技術(shù)領(lǐng)先地位，中國則以明顯領(lǐng)先于歐洲和日本的優(yōu)勢緊跟美國。然而在蓬勃發(fā)展的市場和技術(shù)背后，CAR-T細(xì)胞療法仍面臨不少挑戰(zhàn)，副作用控制、實體瘤療效、“天價”治療費用等問題仍是全行業(yè)時下待攻克的焦點課題。未來，通用型CAR-T細(xì)胞療法的技術(shù)突破或?qū)⒔档椭委熧M用，與此同時，專利訴訟將成為巨頭之間爭奪或穩(wěn)固市場份額的主要方式之一。

報告主要包括四個篇章:

基礎(chǔ)篇：梳理CAR-T細(xì)胞療法的技術(shù)源起、臨床應(yīng)用、市場前景等；以及中國在該領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)程。

專利篇：縱覽該領(lǐng)域全球技術(shù)發(fā)展趨勢及中美技術(shù)發(fā)展趨勢，同時結(jié)合藥企巨頭間的技術(shù)之爭（專利糾紛）探討該賽道相關(guān)企業(yè)專利保護(hù)策略和思路。

企業(yè)篇：淺析CAR-T細(xì)胞療法的6家代表性企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品及技術(shù)側(cè)重，6家代表性企業(yè)分別是：兩家國外藥企（諾華、Cellectis）、四家中國藥企（復(fù)星凱特、藥明巨諾、上海細(xì)胞治療集團(tuán)、亙喜生物）。

趨勢篇：基于基礎(chǔ)調(diào)研、專利分析以及代表性企業(yè)的技術(shù)對比，梳理CAR-T的技術(shù)趨勢，以期為相關(guān)企業(yè)提供參考。

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