1.簡(jiǎn)介

結(jié)核性葡萄膜炎（tubercular uveitis），用于描述由已證實(shí)和推定的結(jié)核分枝桿菌（Mtb）感染引起的眼內(nèi)炎癥，約占印度和印度尼西亞感染性葡萄膜炎的22.9-48.0%。

過(guò)去十年中，結(jié)核病葡萄膜炎的診斷取得了重大進(jìn)展，然而，結(jié)核病葡萄膜炎診斷的困境仍未結(jié)束，尤其是在面對(duì)沒(méi)有活動(dòng)性肺或其他肺外結(jié)核的患者時(shí)。

結(jié)核病葡萄膜炎的病理機(jī)制迄今尚不完全清楚。有人提出，眼部炎癥可由以下原因引起：（1）眼組織的直接Mtb感染，（2）誘導(dǎo)特異性抗視網(wǎng)膜免疫反應(yīng)或?qū)tb抗原的免疫反應(yīng)（眼內(nèi)沒(méi)有活的Mtb）或（3）這些機(jī)制的組合

抗結(jié)核治療 （anti-tubercular treatment，ATT） 仍然是結(jié)核葡萄膜炎的主要治療方法。在許多臨床情況下，當(dāng)診斷不確定時(shí)，開(kāi)具ATT處方是一個(gè)兩難的選擇。此外，ATT 和全身性皮質(zhì)類固醇治療的聯(lián)合治療通常是必要的，以獲得最佳治療效果。

宿主定向治療（host-directed therapies，HDT）已經(jīng)出現(xiàn)，以克服結(jié)核病中尚未解決的抗生素追求。HDT專門(mén)針對(duì)宿主免疫應(yīng)答：（1）通過(guò)調(diào)節(jié)宿主對(duì)Mtb的免疫來(lái)增強(qiáng)Mtb消除，例如通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)Mtb殺傷機(jī)制的效率，改善T細(xì)胞反應(yīng)和加強(qiáng)肉芽腫以限制Mtb?播散，或（2）限制由?Mtb導(dǎo)向的免疫反應(yīng)加劇引起的免疫病理學(xué)。盡管可用的（前）臨床證據(jù)仍然有限，HDT 似乎適用于結(jié)核性葡萄膜炎。

2.結(jié)核性葡萄膜炎的免疫病理生理學(xué)

2.1 視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）

RPE構(gòu)成了外部血液視網(wǎng)膜屏障（BRB）。后一種功能對(duì)于眼部免疫豁免至關(guān)重要。

RPE細(xì)胞還通過(guò)協(xié)調(diào)眼睛內(nèi)的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)來(lái)發(fā)揮關(guān)鍵的免疫功能。

2.2 Mtb的直接感染

Mtb可通過(guò)遠(yuǎn)處感染病灶的血源性播散到達(dá)眼部組織。局部的Mtb會(huì)導(dǎo)致肉芽腫性炎癥。已經(jīng)證明，在眼標(biāo)本中僅檢測(cè)到單個(gè)Mtb芽孢桿菌的情況下，特別是在RPE層中，可能會(huì)發(fā)生這種炎癥。

TLR-2 和 TLR-4 似乎對(duì) Mtb 感染至關(guān)重要，因?yàn)檫@些 TLR 的阻斷會(huì)抑制 RPE 中的?Mtb?生長(zhǎng)和增殖。Mtb?感染的 RPE 分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子（包括 IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子 （TNF）-α、IFN、CXCL9、CXCL10 和?CXCL11，并吸引免疫細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、NK 細(xì)胞和?T 淋巴細(xì)胞。

研究表明，Mtb感染的RPE細(xì)胞具有顯性的1型IFN（IFNα / β）信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)；活動(dòng)性結(jié)核病與外周血細(xì)胞中1型IFN刺激基因（ISG）的特異性激活有關(guān)。結(jié)核病越嚴(yán)重，ISG的表達(dá)水平越高。因此，ISG 的外周血細(xì)胞表達(dá)可用于將不明原因葡萄膜炎的 QFT 陽(yáng)性患者分層為具有高可能性患有活動(dòng)性 TB-葡萄膜炎（高 ISG 表達(dá)）或低可能性患有活動(dòng)性 TB-葡萄膜炎（低 ISG 表達(dá)）的組。提出這種方法可以防止ISG表達(dá)低的患者進(jìn)行不必要的ATT治療。

2.3?結(jié)核葡萄膜炎的自身免疫反應(yīng)

最近的調(diào)查表明，潛伏性結(jié)核病患者葡萄膜炎的發(fā)展可能涉及自身免疫。自身免疫過(guò)程可能涉及對(duì)眼部抗原的超敏反應(yīng)，因?yàn)槊庖呒?xì)胞啟動(dòng)與眼外的Mtb抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。

此外，外周T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Tregs）的頻率相當(dāng)?shù)秃凸δ墚惓？赡軐?dǎo)致結(jié)核葡萄膜炎。來(lái)自TB-葡萄膜炎患者的眼內(nèi)細(xì)胞因子分析顯示，與特發(fā)性/未知葡萄膜炎相比，自身免疫相關(guān)細(xì)胞因子（如IL-2，IL-12，CXCL9和TNF-α）水平更高。這些數(shù)據(jù)共同支持Treg免疫功能障礙和強(qiáng)T輔助（Th）-1極化是導(dǎo)致結(jié)核葡萄膜炎的因素。

3. 結(jié)核性葡萄膜炎的臨床視角

結(jié)核葡萄膜炎可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)眼內(nèi)炎癥：前、中、后以及全葡萄膜炎。存在大羊脂KP、瞳孔緣虹膜結(jié)節(jié)（Koeppe結(jié)節(jié)）或虹膜前中結(jié)節(jié)（Busacca結(jié)節(jié)）以及寬基粘連提示眼前肉芽腫性炎癥。白內(nèi)障的形成在慢性炎癥中很常見(jiàn)。結(jié)核中間葡萄膜炎中常出現(xiàn)明顯的雪球或雪灘伴外周血管炎。結(jié)核性后葡萄膜炎通常表現(xiàn)為視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜炎癥。脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變包括脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)/結(jié)核瘤、多灶性脈絡(luò)膜炎、匍匐樣脈絡(luò)膜炎或類似其他實(shí)體的病變。結(jié)核性視網(wǎng)膜血管炎也可表現(xiàn)為閉塞性外靜脈炎。盡管很少報(bào)告，但也可能存在視神經(jīng)受累（視神經(jīng)炎或視神經(jīng)結(jié)節(jié)）

在實(shí)踐中，由于結(jié)核葡萄膜炎的診斷通常依賴于臨床肉芽腫性炎癥的存在、排除其他可能的疾病以及全身性結(jié)核感染的確證性評(píng)估（基于胸部 X 線檢查、干擾素釋放試驗(yàn)（IGRA） 或結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn) （TST）），因此全球?qū)υ\斷延遲的報(bào)道各不相同。

根據(jù)全身性生物標(biāo)志物，外周血 2022 型 IFN 基因標(biāo)記和血清?C1q?測(cè)量相結(jié)合，可能在分類不明原因的 QFT + 葡萄膜炎方面提供額外的診斷價(jià)值。在這種情況下，血清C1q低和1型IFN特征評(píng)分低的葡萄膜炎患者可能不需要ATT，因?yàn)樗麄兓蓟顒?dòng)性結(jié)核病的可能性很低。

4. 目前的治療方式

4.1 全身治療

ATT是結(jié)核葡萄膜炎的主要治療方法。ATT 方案通常在最初的 2 個(gè)月強(qiáng)化階段聯(lián)合使用四種藥物（異煙肼 [H]、利福平?[R]、吡嗪酰胺?[Z] 和乙胺丁醇?[E]），然后聯(lián)合使用兩種或三種藥物 （HR ± Z），至少持續(xù) 4 個(gè)月。世界衛(wèi)生組織目前還引入了為期4個(gè)月的ATT方案，包括異煙肼、利福噴丁[P]、莫西沙星[M]和吡嗪酰胺（2HPMZ/2HPM）。總體而言，在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)和低結(jié)核病負(fù)擔(dān)國(guó)家，接受ATT治療葡萄膜炎消退的患者比例分別為80-100%和23.9-100%。

COTS 小組提供了一個(gè)經(jīng)過(guò)專家意見(jiàn)培訓(xùn)的在線計(jì)算器 （https://www.oculartb.net/?cots-calc），以幫助眼科醫(yī)生確定特定患者是否需要 ATT。該計(jì)算器考慮的結(jié)核葡萄膜炎表型是結(jié)核脈絡(luò)膜炎、TAU、TIU、TPU 和 TRV。除了眼表型和結(jié)核病的國(guó)家特異性地方病外，計(jì)算器還需要個(gè)體患者數(shù)據(jù)，包括 TST、IGRA 和胸部 X 線檢查結(jié)果。

盡管仍然沒(méi)有實(shí)施良好的RCT，但最近的BTS聲明支持定期使用伴隨的全身性皮質(zhì)類固醇（1mg / kg潑尼松龍或等效物）。全身性皮質(zhì)類固醇有望進(jìn)一步控制炎癥，特別是在結(jié)核性后葡萄膜炎中。在ATT病程期間出現(xiàn)矛盾惡化的情況下，有必要增加全身性皮質(zhì)類固醇的劑量，這發(fā)生在大約四分之一的患者中。如果在高劑量全身性皮質(zhì)類固醇后無(wú)法實(shí)現(xiàn)令人滿意的炎癥控制，應(yīng)考慮另一種免疫抑制劑。一些報(bào)告描述了輔助免疫抑制劑（甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、IFNα2 或這些藥物的組合）成功控制炎癥和復(fù)發(fā)。

4.2 眼內(nèi)治療

輔助性眼內(nèi)抗炎治療 TB-葡萄膜炎的作用較小，僅得到有限研究的支持。

已知活動(dòng)性肺結(jié)核患者的血清中 VEGF 升高，反映了內(nèi)皮功能的變化。最近發(fā)表的病例報(bào)告顯示了抗VEGF注射在脈絡(luò)膜肉芽腫消退中的效用。

除抗 VEGF 外，奧曲肽（一種生長(zhǎng)抑素類似物）是治療葡萄膜性黃斑水腫的替代藥物。生長(zhǎng)抑素受體存在于人類 RPE 中。盡管減少葡萄膜黃斑的確切機(jī)制尚不清楚，但兩項(xiàng)研究描述了奧曲肽的療效。有趣的是，奧曲肽正在通過(guò)使用納米顆粒技術(shù)開(kāi)發(fā)用于局部眼內(nèi)應(yīng)用，這為未來(lái)幾年廣泛用于治療黃斑水腫帶來(lái)了希望。

5.結(jié)核性葡萄膜炎的治療監(jiān)測(cè)

5.1 矛盾的惡化

ATT 開(kāi)始后 3 至 8 周之間經(jīng)常發(fā)生活動(dòng)性病變的臨床惡化或進(jìn)展（伴或不伴有皮質(zhì)類固醇），尤其是在顯示匕狀脈絡(luò)膜炎 （SLC）和多灶性脈絡(luò)膜炎 （MFC）的患者中。ATT給藥后分枝桿菌抗原的釋放和遲發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生被認(rèn)為是潛在的機(jī)制。使用自動(dòng)彩色眼底圖像處理的算法在開(kāi)發(fā)基于眼部圖像的矛盾惡化預(yù)測(cè)模型方面顯示出有希望的實(shí)用性，但這需要在其他研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

5.2 治療結(jié)果的共識(shí)

緩解：非活動(dòng)性疾?。? 級(jí)細(xì)胞/無(wú)炎癥）在完成 ATT 療程后至少 3 個(gè)月。

治愈：非活動(dòng)性疾病（0 級(jí)細(xì)胞/無(wú)炎癥）在完成 ATT 療程后 24 個(gè)月。

6. 宿主靶向治療結(jié)核性葡萄膜炎

宿主免疫細(xì)胞對(duì)Mtb的調(diào)節(jié)可以通過(guò)多種方法實(shí)現(xiàn)。

1)增強(qiáng)吞噬溶酶體活性和自噬以改善?Mtb的細(xì)胞內(nèi)殺傷，

2)減少肉芽腫性病變以限制Mtb擴(kuò)散，

3)減少炎癥相關(guān)的組織損傷，

4)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)感染和相關(guān)炎癥的反應(yīng)，

5)誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞對(duì)Th1的反應(yīng)以刺激細(xì)胞免疫。

到目前為止，上述方法均未應(yīng)用于結(jié)核葡萄膜炎。然而，隨著我們?cè)诮Y(jié)核葡萄膜炎中獲得更多的免疫致病學(xué)知識(shí)，未來(lái)有望將有特異性HDT在結(jié)核葡萄膜炎中的應(yīng)用。

6.1 二甲雙胍

二甲雙胍已被重新用于結(jié)核病治療，因?yàn)樗梢栽鰪?qiáng)自噬。它可以通過(guò)?刺激活性氧和吞噬溶酶體融合的形成來(lái)限制Mtb的生長(zhǎng)。

自噬是一種保守的過(guò)程，它將蛋白質(zhì)、細(xì)胞器和入侵的病原體輸送到溶酶體進(jìn)行降解。?然而，Mtb可以逃逸并阻止自噬溶酶體的成熟，從而阻止其有效的病原體殺傷機(jī)制。

6.2?磷酸二酯酶和mTOR抑制

磷酸二酯酶抑制劑抑制TNF-α，同時(shí)增加涉及環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)鳥(niǎo)苷單磷酸（cGMP）的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。自噬受絲氨酸/蘇氨酸激酶mTOR調(diào)節(jié)。抑制mTOR刺激巨噬細(xì)胞中的自噬，并被認(rèn)為可增強(qiáng)Mtb的細(xì)胞內(nèi)殺傷。

6.3?基質(zhì)金屬蛋白酶 （MMP） 抑制

MMP是具有降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分的特性的內(nèi)肽酶家族，其活性由金屬蛋白酶（TIMPs）的組織抑制劑控制。在炎癥期間，大多數(shù) MMP 在免疫細(xì)胞（包括單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞）和非免疫細(xì)胞中的表達(dá)和活性增加，包括 MMP-1、-3、-9 和 -12 以及 MMP-10。

迄今為止，多西環(huán)素是唯一獲得FDA批準(zhǔn)的MMP抑制劑，并已被探索為結(jié)核病的HDT。在多西環(huán)素治療后觀察到血漿 MMP-1、-8、-9、-12 和 -13 水平降低、I?型膠原蛋白和彈性蛋白降解以及幾種免疫反應(yīng)基因（IRF1、APOL1、FCGR1A、FCGR1B、GBP5 和 GBP6）的血液轉(zhuǎn)錄水平降低?。

6.4?N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸的生物學(xué)效應(yīng)歸因于其抗氧化特性。它還可能通過(guò)補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽來(lái)降低炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生（例如TNF-α），而谷胱甘肽在結(jié)核病患者的外周血單核細(xì)胞中減少。此外，它可能通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)功能限制Mtb的生長(zhǎng)，導(dǎo)致Th1細(xì)胞因子（例如IL-2，IFN-γ）的充分產(chǎn)生，這對(duì)于有效控制Mtb至關(guān)重要。

6.5 COX抑制劑

非甾體抗炎藥 （NSAID），包括布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸和阿司匹林，已被探索作為 HDT 抗 Mtb 的候選藥物。觀察到COX的抑制降低了前列腺素E2（PGE2）水平，后者可能在感染后期抑制吞噬作用和Mtb殺傷。因此，可以預(yù)期COX抑制劑可能增加Mtb清除率。

6.6 細(xì)胞療法

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）通過(guò)?限制T淋巴細(xì)胞（CD4和CD8）、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖，表現(xiàn)出多能分化能力，并顯示出組織修復(fù)和免疫抑制能力。MSCs還調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）并誘導(dǎo)Tregs。MSCs的免疫抑制劑特性依賴于細(xì)胞間的相互作用以及可溶性因子的分泌，例如TGF-β1，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）和PGE2。間充質(zhì)干細(xì)胞可以吞噬Mtb并通過(guò)自噬限制Mtb生長(zhǎng)。

循環(huán) γδ?T 淋巴細(xì)胞代表一個(gè)主要的先天性外周 T 淋巴細(xì)胞亞群，這些細(xì)胞可以直接殺死受感染的細(xì)胞，主要通過(guò)釋放裂解分子、細(xì)胞因子和凋亡，但也調(diào)節(jié)其他先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能。

其他潛在細(xì)胞包括：由于內(nèi)部和外部BRB在Mtb感染時(shí)很重要，因此還可以增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞，Müller細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Mtb的免疫反應(yīng)。

6.7 增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)

IL-2是免疫系統(tǒng)中至關(guān)重要的細(xì)胞因子，因?yàn)樗鼌⑴cT淋巴細(xì)胞的活化。涉及 CD4 和 CD8 T 淋巴細(xì)胞的細(xì)胞介導(dǎo)免疫在結(jié)核發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要。已經(jīng)嘗試用重組人IL-2治療以增強(qiáng)Th1對(duì)Mtb的活性。

IFN-γ可以通過(guò)抵消IL-6誘導(dǎo)自噬來(lái)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞內(nèi)的Mtb殺傷力。重要的是，研究表明Mtb?可以抑制IFN-γ信號(hào)傳導(dǎo)并抑制HLA?II類抗原加工，使Mtb能夠逃避細(xì)胞免疫監(jiān)視。因此，IFN-γ治療有望改善Mtb抗原呈遞。

H56：IC31亞單位疫苗含有Mtb抗原（Ag85B，ESAT-6和Rv2660c（H56））以增強(qiáng)體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答（抗原特異性T淋巴細(xì)胞）。

7 耐藥結(jié)核病的負(fù)擔(dān)

在耐多藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家的居民中，應(yīng)考慮耐多藥和廣泛耐藥問(wèn)題的嚴(yán)重程度。希望未來(lái)用HDT治療結(jié)核葡萄膜炎也能夠克服目前可能被忽視的MDR和XDR問(wèn)題。

8. 未來(lái)方向

目前HDT治療結(jié)核病的發(fā)展是基于肺部病理學(xué)的，主要涉及巨噬細(xì)胞、肺泡細(xì)胞和與肺部病變有關(guān)的細(xì)胞因子。肉芽腫是結(jié)核病病理學(xué)中的重要結(jié)構(gòu)，也在眼部結(jié)構(gòu)中形成。

需要進(jìn)一步深入了解眼部結(jié)構(gòu)內(nèi)肉芽腫形成的免疫發(fā)病機(jī)制。由于與Mtb感染的巨噬細(xì)胞相比，RPE細(xì)胞對(duì)Mtb感染表現(xiàn)出較低的吞噬能力和不同的轉(zhuǎn)錄組反應(yīng)，因此可以預(yù)期眼肉芽腫形成的替代調(diào)節(jié)?。這增加了涉及眼內(nèi)肉芽腫形成的特定病理過(guò)程的可能性，而這種病理過(guò)程在肺/全身性結(jié)核病中不會(huì)發(fā)生。

通過(guò)多組學(xué)方法，可以更好地理解結(jié)核病葡萄膜炎所涉及的宿主病原體反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過(guò)程的途徑。鑒定結(jié)核病葡萄膜炎病理學(xué)中涉及的關(guān)鍵途徑可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的診斷方法以及疾病治療的靶分子和/或途徑。此外，我們認(rèn)為準(zhǔn)確檢測(cè)眼組織中的Mtb并鑒定能夠區(qū)分各種亞型患者的生物標(biāo)志物，特別是那些可能引起誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的患者，對(duì)于最佳患者導(dǎo)向治療至關(guān)重要。

8.1?免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療結(jié)核病的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)

由于PD-L1抑制，增強(qiáng)的細(xì)胞因子反應(yīng)可能導(dǎo)致過(guò)度的炎癥細(xì)胞活化和肉芽腫相關(guān)細(xì)胞外基質(zhì)的破壞，從而增強(qiáng)Mtb的生長(zhǎng)和擴(kuò)散?？傊@些數(shù)據(jù)表明，找到合適的HDT具有挑戰(zhàn)性，應(yīng)該考慮到結(jié)核病全身和局部（肉芽腫內(nèi)）免疫調(diào)節(jié)之間的差異。

8.2?利用HDT治療結(jié)核性葡萄膜炎：我們做到了嗎

目前HDTs對(duì)結(jié)核葡萄膜炎患者的適用性可能價(jià)值有限，除非：（1）大量證據(jù)支持其在肺結(jié)核和肺外結(jié)核中的實(shí)用性，（2）發(fā)現(xiàn)與結(jié)核葡萄膜炎相關(guān)的特定藥物靶點(diǎn)，抑制與眼部疾病相關(guān)的各種炎癥途徑，以及（3）盡管存在各種臨床譜，但以治療為導(dǎo)向的患者分類側(cè)重于潛在的病理過(guò)程。

9. 結(jié)論

在沒(méi)有可靠的單一金標(biāo)準(zhǔn)診斷測(cè)試的情況下，其臨床表現(xiàn)的多樣性使得準(zhǔn)確診斷和治療結(jié)核葡萄膜炎具有挑戰(zhàn)性。

?結(jié)核病診斷不簡(jiǎn)單的一些疾病在決定誰(shuí)需要和誰(shuí)不需要ATT方面造成了困難，特別是當(dāng)一個(gè)人面對(duì)TST或IGRA陽(yáng)性但沒(méi)有強(qiáng)烈提示結(jié)核葡萄膜炎或其他結(jié)核疾病體征的眼表型的患者時(shí)。ATT的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和潛在的不良反應(yīng)強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步研究以確定實(shí)際需要ATT的患者的必要性。此外，目前開(kāi)發(fā)的HDTs特異性調(diào)節(jié)宿主對(duì)Mtb的反應(yīng)而不忽視抗分枝桿菌治療的重要性，也可能在未來(lái)被證明對(duì)TB-葡萄膜炎的治療有價(jià)值。

必須強(qiáng)調(diào)更多關(guān)于開(kāi)發(fā)結(jié)核病葡萄膜炎診斷新方法的研究以及根據(jù)患者特異性潛在炎癥過(guò)程進(jìn)一步制定精確治療策略的重要性，這就要求我們?cè)谖磥?lái)幾年大幅提高對(duì)結(jié)核葡萄膜炎發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

10. 參考文獻(xiàn)

Putera I, Schrijver B, Ten Berge JCEM, Gupta V, La Distia Nora R, Agrawal R, van Hagen PM, Rombach SM, Dik WA. The immune response in tubercular uveitis and its implications for treatment: From anti-tubercular treatment to host-directed therapies. Prog Retin Eye Res. 2023 May 25;95:101189. doi: 10.1016/j.preteyeres.2023.101189IF: 19.704?Q1?. Epub ahead of print. PMID: 37236420.