第六章 脂類代謝

一、脂類的分類和生理功用：?

脂類是脂肪和類脂的總稱，是一大類不溶于水而易溶于有機(jī)溶劑的化合物。其中，脂肪主要是指甘油三酯，類脂則包括磷脂（甘油磷脂和鞘磷脂）、糖脂（腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂）、膽固醇及膽固醇酯。?

脂類物質(zhì)具有下列生理功用：① 供能貯能：主要是甘油三酯具有此功用，體內(nèi)20%～30%的能量由甘油三酯提供。② 構(gòu)成生物膜：主要是磷脂和膽固醇具有此功用。③ 協(xié)助脂溶性維生素的吸收，提供必需脂肪酸。必需脂肪酸是指機(jī)體需要，但自身不能合成，必須要靠食物提供的一些多烯脂肪酸。④ 保護(hù)和保溫作用：大網(wǎng)膜和皮下脂肪具有此功用。?

二、甘油三酯的分解代謝：?

1．脂肪動員：貯存于脂肪細(xì)胞中的甘油三酯在激素敏感脂肪酶的催化下水解并釋放出脂肪酸，供給全身各組織細(xì)胞攝取利用的過程稱為脂肪動員。激素敏感脂肪酶（HSL）是脂肪動員的關(guān)鍵酶。HSL的激活劑是腎上腺素、去甲腎上腺素和胰高血糖素；抑制劑是胰島素、前列腺素E2和煙酸。?

脂肪動員的過程為：激素+膜受體→腺苷酸環(huán)化酶↑→cAMP↑→蛋白激酶↑→激素敏感脂肪酶（HSL，甘油三酯酶）↑→甘油三酯分解↑。?

脂肪動員的結(jié)果是生成三分子的自由脂肪酸（FFA）和一分子的甘油。脂肪酸進(jìn)入血液循環(huán)后須與清蛋白結(jié)合成為復(fù)合體再轉(zhuǎn)運(yùn)，甘油則轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟再磷酸化為3-磷酸甘油后進(jìn)行代謝。?

2．脂肪酸的β氧化：體內(nèi)大多數(shù)的組織細(xì)胞均可以此途徑氧化利用脂肪酸。其代謝反應(yīng)過程可分為三個階段：?

(1) 活化：在線粒體外膜或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行此反應(yīng)過程。由脂肪酸硫激酶（脂酰CoA合成酶）催化生成脂酰CoA。每活化一分子脂肪酸，需消耗兩分子ATP。?

(2) 進(jìn)入：借助于兩種肉堿脂肪酰轉(zhuǎn)移酶（酶Ⅰ和酶Ⅱ）催化的移換反應(yīng)，脂酰CoA由肉堿（肉毒堿）攜帶進(jìn)入線粒體。肉堿脂肪酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ是脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵酶。?

⑶ β-氧化：由四個連續(xù)的酶促反應(yīng)組成：① 脫氫：脂肪酰CoA在脂肪酰CoA脫氫酶的催化下，生成FADH2和α,β-烯脂肪酰CoA。② 水化：在水化酶的催化下，生成L-β-羥脂肪酰CoA。③ 再脫氫：在L-β-羥脂肪酰CoA脫氫酶的催化下，生成β-酮脂肪酰CoA和NADH+H+。④ 硫解：在硫解酶的催化下，分解生成1分子乙酰CoA和1分子減少了兩個碳原子的脂肪酰CoA。后者可繼續(xù)氧化分解，直至全部分解為乙酰CoA。?

3．三羧酸循環(huán)：生成的乙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)徹底氧化分解。?

三、脂肪酸氧化分解時的能量釋放：?

以16C的軟脂酸為例來計(jì)算，則生成ATP的數(shù)目為：一分子軟脂酸可經(jīng)七次β-氧化全部分解為八分子乙酰CoA，故β-氧化可得5×7=35分子ATP，八分子乙酰CoA可得12×8=96分子ATP，故一共可得131分子ATP，減去活化時消耗的兩分子ATP，故軟脂酸可凈生成129分子ATP。?

對于偶數(shù)碳原子的長鏈脂肪酸，可按下式計(jì)算：ATP凈生成數(shù)目=（碳原子數(shù)÷2 -1）×5 + （碳原子數(shù)÷2）×12 -2 。?

四、 酮體的生成及利用：

脂肪酸在肝臟中氧化分解所生成的乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮三種中間代謝產(chǎn)物，統(tǒng)稱為酮體。?

1．酮體的生成：酮體主要在肝臟的線粒體中生成，其合成原料為乙酰CoA，關(guān)鍵酶是HMG-CoA合成酶。?

其過程為：乙酰CoA→乙酰乙酰CoA →HMG-CoA→乙酰乙酸。生成的乙酰乙酸再通過加氫反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)棣?羥丁酸或經(jīng)自發(fā)脫羧生成丙酮。?

2．酮體的利用：利用酮體的酶有兩種，即琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶（主要存在于心、腎、腦和骨骼肌細(xì)胞的線粒體中，不消耗ATP）和乙酰乙酸硫激酶（主要存在于心、腎、腦細(xì)胞線粒體中，需消耗2分子ATP）。?

其氧化利用酮體的過程為：β-羥丁酸→乙酰乙酸→乙酰乙酰CoA→乙酰CoA→三羧酸循環(huán)。?

3．酮體生成及利用的生理意義：?

(1) 在正常情況下，酮體是肝臟輸出能源的一種形式：由于酮體的分子較小，故被肝外組織氧化利用，成為肝臟向肝外組織輸出能源的一種形式。?

(2) 在饑餓或疾病情況下，為心、腦等重要器官提供必要的能源：在長期饑餓或某些疾病情況下，由于葡萄糖供應(yīng)不足，心、腦等器官也可轉(zhuǎn)變來利用酮體氧化分解供能。?

五、甘油三酯的合成代謝：?

肝臟、小腸和脂肪組織是主要的合成脂肪的組織器官，其合成的亞細(xì)胞部位主要在胞液。脂肪合成時，首先需要合成長鏈脂肪酸和3-磷酸甘油，然后再將二者縮合起來形成甘油三酯（脂肪）。?

1．脂肪酸的合成：脂肪酸合成的原料是葡萄糖氧化分解后產(chǎn)生的乙酰CoA，其合成過程由胞液中的脂肪酸合成酶系催化，不是β-氧化過程的逆反應(yīng)。脂肪酸合成的直接產(chǎn)物是軟脂酸，然后再將其加工成其他種類的脂肪酸。?

⑴乙酰CoA轉(zhuǎn)運(yùn)出線粒體：線粒體內(nèi)產(chǎn)生的乙酰CoA，與草酰乙酸縮合生成檸檬酸，穿過線粒體內(nèi)膜進(jìn)入胞液，裂解后重新生成乙酰CoA，產(chǎn)生的草酰乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸岷笾匦逻M(jìn)入線粒體，這一過程稱為檸檬酸-丙酮酸穿梭作用。?

⑵丙二酸單酰CoA的合成：在乙酰CoA羧化酶（需生物素）的催化下，將乙酰CoA羧化為丙二酸單酰CoA。乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，屬于變構(gòu)酶，其活性受檸檬酸和異檸檬酸的變構(gòu)激活，受長鏈脂酰CoA的變構(gòu)抑制。?

⑶脂肪酸合成循環(huán)：脂肪酸合成時碳鏈的縮合延長過程是一類似于β-氧化逆反應(yīng)的循環(huán)反應(yīng)過程，即 縮合→加氫→脫水→再加氫。所需氫原子來源于NADPH，故對磷酸戊糖旁路有依賴。每經(jīng)過一次循環(huán)反應(yīng)，延長兩個碳原子。但該循環(huán)反應(yīng)過程由胞液中的脂肪酸合成酶系所催化。?

脂肪酸合成酶系在低等生物中是一種由一分子脂酰基載體蛋白（ACP）和七種酶單體所構(gòu)成的多酶復(fù)合體；但在高等動物中，則是由一條多肽鏈構(gòu)成的多功能酶，通常以二聚體形式存在，每個亞基都含有一ACP結(jié)構(gòu)域。?

⑷軟脂酸的碳鏈延長和不飽和脂肪酸的生成：此過程在線粒體/微粒體內(nèi)進(jìn)行。使用丙二酸單酰CoA與軟脂酰CoA縮合，使碳鏈延長，最長可達(dá)二十四碳。不飽和鍵由脂類加氧酶系催化形成。?

2．3-磷酸甘油的生成：合成甘油三酯所需的3-磷酸甘油主要由下列兩條途徑生成：①由糖代謝生成（脂肪細(xì)胞、肝臟）：磷酸二羥丙酮加氫生成3-磷酸甘油。②由脂肪動員生成（肝）：脂肪動員生成的甘油轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟經(jīng)磷酸化后生成3-磷酸甘油。?

3．甘油三酯的合成：2×脂酰CoA + 3-磷酸甘油 → 磷脂酸 → 甘油三酯。?

六、甘油磷脂的代謝：?

甘油磷脂由一分子的甘油，兩分子的脂肪酸，一分子的磷酸和X基團(tuán)構(gòu)成。其X基團(tuán)因不同的磷脂而不同，卵磷脂（磷脂酰膽堿）為膽堿，腦磷脂（磷脂酰乙醇胺）為膽胺，磷脂酰絲氨酸為絲氨酸，磷脂酰肌醇為肌醇。?

1．甘油磷脂的合成代謝：甘油磷脂的合成途徑有兩條。?

⑴甘油二酯合成途徑：磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺通過此代謝途徑合成。合成過程中需消耗CTP，所需膽堿及乙醇胺以CDP-膽堿和CDP-乙醇胺的形式提供。?

⑵CDP-甘油二酯合成途徑：磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸和心磷脂通過此途徑合成。合成過程中需消耗CTP，所需甘油二酯以CDP-甘油二酯的活性形式提供。?

2．甘油磷脂的分解代謝：甘油磷脂的分解靠存在于體內(nèi)的各種磷脂酶將其分解為脂肪酸、甘油、磷酸等，然后再進(jìn)一步降解。?

磷脂酶A1存在于蛇毒中，其降解產(chǎn)物為溶血磷脂2，后者有很強(qiáng)的溶血作用。溶血磷脂2可被磷脂酶B2降解而失去其溶血作用。?

七、鞘磷脂的代謝：?

鞘脂類化合物中不含甘油，其脂質(zhì)部分為鞘氨醇或N-脂酰鞘氨醇（神經(jīng)酰胺）。鞘氨醇可在全身各組織細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，合成所需的原料主要是軟脂酰CoA和絲氨酸，并需磷酸吡哆醛、NADPH及FAD等輔助因子參與。體內(nèi)含量最多的鞘磷脂是神經(jīng)鞘磷脂，是構(gòu)成生物膜的重要磷脂；合成時，在相應(yīng)轉(zhuǎn)移酶的催化下，將CDP-膽堿或CDP-乙醇胺攜帶的磷酸膽堿或磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移至N-脂酰鞘氨醇上，生成神經(jīng)鞘磷脂。?

八、膽固醇的代謝：?

膽固醇的基本結(jié)構(gòu)為環(huán)戊烷多氫菲。膽固醇的酯化在C3位羥基上進(jìn)行，由兩種不同的酶催化。存在于血漿中的是卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT），而主要存在于組織細(xì)胞中的是脂肪酰CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）。?

1．膽固醇的合成：膽固醇合成部位主要是在肝臟和小腸的胞液和微粒體。其合成所需原料為乙酰CoA。每合成一分子的膽固醇需18分子乙酰CoA，54分子ATP和10分子NADPH。?

⑴乙酰CoA縮合生成甲羥戊酸（MVA）：此過程在胞液和微粒體進(jìn)行。2×乙酰CoA→乙酰乙酰CoA→HMG-CoA→MVA。HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的關(guān)鍵酶。?

⑵甲羥戊酸縮合生成鯊烯：此過程在胞液和微粒體進(jìn)行。MVA→二甲丙烯焦磷酸→焦磷酸法呢酯→鯊烯。?

⑶鯊烯環(huán)化為膽固醇：此過程在微粒體進(jìn)行。鯊烯結(jié)合在胞液的固醇載體蛋白（SCP）上，由微粒體酶進(jìn)行催化，經(jīng)一系列反應(yīng)環(huán)化為27碳膽固醇。?

2．膽固醇合成的調(diào)節(jié)：各種調(diào)節(jié)因素通過對膽固醇合成的關(guān)鍵酶——HMG-CoA還原酶活性的影響，來調(diào)節(jié)膽固醇合成的速度和合成量。?

⑴膳食因素：饑餓或禁食可抑制HMG-CoA還原酶的活性，從而使膽固醇的合成減少；反之，攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，HMG-CoA活性增加而導(dǎo)致膽固醇合成增多。?

⑵膽固醇及其衍生物：膽固醇可反饋抑制HMG-CoA還原酶的活性。膽固醇的某些氧化物，如7β-羥膽固醇，25-羥膽固醇等也可抑制該酶的活性。?

⑶激素：胰島素和甲狀腺激素可通過誘導(dǎo)該酶的合成而使酶活性增加；而胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素則可抑制該酶的活性。?

3．膽固醇的轉(zhuǎn)化：膽固醇主要通過轉(zhuǎn)化作用，轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌衔镌龠M(jìn)行代謝，或經(jīng)糞便直接排出體外。?

⑴轉(zhuǎn)化為膽汁酸：正常人每天合成的膽汁酸中有2/5通過轉(zhuǎn)化為膽汁酸。初級膽汁酸是以膽固醇為原料在肝臟中合成的，合成的關(guān)鍵酶是7α-羥化酶。。主要的初級膽汁酸是膽酸和鵝脫氧膽酸。初級膽汁酸通常在其羧酸側(cè)鏈上結(jié)合有一分子甘氨酸或牛磺酸，從而形成結(jié)合型初級膽汁酸，如甘氨膽酸，甘氨鵝脫氧膽酸、?；悄懰岷团；蛆Z脫氧膽酸。次級膽汁酸是在腸道細(xì)菌的作用下生成的。主要的次級膽汁酸是脫氧膽酸和石膽酸。?

⑵轉(zhuǎn)化為類固醇激素：腎上腺皮質(zhì)球狀帶可合成醛固酮，又稱鹽皮質(zhì)激素，可調(diào)節(jié)水鹽代謝；腎上腺皮質(zhì)束狀帶可合成皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮，合稱為糖皮質(zhì)激素，可調(diào)節(jié)糖代謝。性激素主要有睪酮、孕酮和雌二醇。?

⑶轉(zhuǎn)化為維生素D3：膽固醇經(jīng)7位脫氫而轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫氫膽固醇，后者在紫外光的照射下，B環(huán)發(fā)生斷裂，生成Vit-D3。Vit-D3在肝臟羥化為25-（OH）D3，再在腎臟被羥化為1,25-(OH)2 D3。1,25-(OH)2 D3為活性維生素D3。?

九、血漿脂蛋白：?

1．血漿脂蛋白的分類：①電泳分類法：根據(jù)電泳遷移率的不同進(jìn)行分類，可分為四類：乳糜微粒 → β-脂蛋白 → 前β-脂蛋白 → α-脂蛋白。②超速離心法：按脂蛋白密度高低進(jìn)行分類，也分為四類：CM → VLDL → LDL → HDL。?

2．載脂蛋白的功能：?

⑴ 轉(zhuǎn)運(yùn)脂類物質(zhì)；?

⑵ 作為脂類代謝酶的調(diào)節(jié)劑：LCAT可被ApoAⅠ等激活，也可被ApoAⅡ所抑制。LpL（脂蛋白脂肪酶）可被ApoCⅡ所激活，也可被ApoCⅢ所抑制。ApoAⅡ可激活HL的活性。?

⑶ 作為脂蛋白受體的識別標(biāo)記：ApoB可被細(xì)胞膜上的ApoB，E受體（LDL受體）所識別；ApoE可被細(xì)胞膜上的ApoB，E受體和ApoE受體（LDL受體相關(guān)蛋白，LRP）所識別。ApoAⅠ參與HDL受體的識別。?

⑷ 參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：CETP可促進(jìn)膽固醇酯由HDL轉(zhuǎn)移至VLDL和LDL；PTP可促進(jìn)磷脂由CM和VLDL轉(zhuǎn)移至HDL。?

3．血漿脂蛋白的代謝和功能：乳糜微粒在小腸粘膜細(xì)胞組裝，與外源性甘油三酯的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)；極低密度脂蛋白在肝臟組裝，與內(nèi)源性甘油三酯的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)；低密度脂蛋白由VLDL代謝產(chǎn)生，可將肝臟合成的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織細(xì)胞；高密度脂蛋白來源廣泛，與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。