25日下午，日媒宣布全球最長(zhǎng)壽老人田中力子（Kane Tanaka）已于4月19日去世，享年119歲。她曾是“全球在世最長(zhǎng)壽老人”，也是有史以來(lái)第二長(zhǎng)壽的人，僅次于法國(guó)長(zhǎng)壽老人珍妮·卡爾芒（1997 年去世，享年122歲）。

田中力子出生于1903年1月2日，同年萊特兄弟首次進(jìn)行飛機(jī)試飛，居里夫人成為第一位獲得諾貝爾獎(jiǎng)的女性。

她一生中走過(guò)了明治、大正、昭和、平成、令和五個(gè)年號(hào)，經(jīng)歷了兩次世界大戰(zhàn)、長(zhǎng)崎原子彈，45歲時(shí)患上了胰腺癌，103歲時(shí)又得了結(jié)腸癌，好在都因?yàn)榈玫郊皶r(shí)治療死里逃生。

在去世前，她的健康狀況一直非常好，媒體猜測(cè)這可能與她的一些好習(xí)慣有關(guān)：

· 睡眠質(zhì)量高，作息健康，每天早上6點(diǎn)起床

· 喜歡數(shù)字謎題、數(shù)學(xué)和一種名為奧賽羅的棋盤(pán)游戲，下午和晚上的時(shí)間經(jīng)常用于學(xué)數(shù)學(xué)，以保持大腦清醒

· 一直積極參與家族雜貨店的經(jīng)營(yíng)，103歲才停止工作

· 對(duì)食物仍心存熱愛(ài)，她的曾孫女說(shuō)巧克力和碳酸飲料是她的最?lèi)?ài)，還經(jīng)常吃甜食

· 是虔誠(chéng)的基督徒，擁有堅(jiān)定的信仰

· 始終保持積極的心態(tài)，喜歡從小事中尋找快樂(lè)，被問(wèn)及一生中最幸福的時(shí)刻是什么時(shí)候，她的回答是“現(xiàn)在”

· 平日飲食以米飯、小魚(yú)、湯為主，只吃八分飽，大量喝水

在今年1月份慶祝她119歲生日派對(duì)上，田中力子表示她的愿望就是活到120歲，結(jié)果她的愿望再難成真了。目前媒體沒(méi)有對(duì)外披露田中力子的死因，但令人不解的是田中力子明明于上周二去世，直到今天日本官網(wǎng)才對(duì)外公布此消息。

像田中力子這樣的長(zhǎng)壽老人，他們的生活環(huán)境、個(gè)人習(xí)慣各不相同，給出的長(zhǎng)壽秘訣也是多種多樣。為了破解他們的長(zhǎng)壽之謎，時(shí)光派特地從基因、飲食、心理三方面，探究了百歲老人的特點(diǎn)，希望大家能有所收獲。

在七八十歲歷經(jīng)生老病死的主流外，有極小部分“生存大師”輕輕松松跨世紀(jì)，他們就是百歲老人。百歲老人緣何長(zhǎng)壽，對(duì)我們又有什么啟發(fā)？本文將從基因、飲食、心理3方面聊百歲老人的特點(diǎn)，希望大家有所收獲。

奇怪：越老越健康的百歲老人?

理論上講，年紀(jì)越大身體就越差，然而超長(zhǎng)壽命的百歲老人卻不是這樣。很多研究論文都表明，百歲老人身體素質(zhì)常好過(guò)（年紀(jì)更小的）非長(zhǎng)壽老人[1]。

圖注：《柳葉刀》在1999年就發(fā)表了“百歲老人更健康”的論文[2]

“年齡越大越健康”[2]是為何？百歲老人的健康規(guī)律與非長(zhǎng)壽的人不同：百歲老人發(fā)病通常集中在晚年（比常人晚18-24歲）[3]，其余時(shí)間都是活力、健康的，這種現(xiàn)象叫“發(fā)病壓縮”[4]。

圖注：幫助理解的原理圖，途中各點(diǎn)并非對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

為探索發(fā)病壓縮的奧秘，科學(xué)家從上世紀(jì)開(kāi)始進(jìn)行了百歲老人研究。

最早的百歲研究來(lái)自日本沖繩，始于1975年；而目前世界上針對(duì)百歲老人和家屬最大/最全的研究，是美國(guó)1995年啟動(dòng)的“新英格蘭百歲老人研究”(New England Centenarian Study)。

圖注：新英格蘭百歲老人研究

首先引起科學(xué)家注意的是百歲老人家庭和普通家庭的壽命差異，前者不僅全家活得更久，其后代還更健康[5]，這是否暗示百歲老人具備長(zhǎng)壽的“遺傳標(biāo)記”，并且傳給了后代？

百歲老人的遺傳學(xué)啟發(fā)

經(jīng)幾十年、上百項(xiàng)百歲老人的相關(guān)研究，幾個(gè)與壽命顯著相關(guān)的人類(lèi)基因被“篩選”了出來(lái)。

No.1 基因突變對(duì)壽命的影響

百歲老人至少有130個(gè)與衰老過(guò)程、老年疾病有關(guān)的基因發(fā)生了突變，用這130個(gè)基因鑒別100歲老人的可靠性為61%，鑒別≥102歲老人的可靠性為73%，鑒別≥105歲超長(zhǎng)壽老人的可靠性有85%！說(shuō)明年齡越大，先天基因的優(yōu)勢(shì)越明顯[6]。

No.2 哪些基因突變最容易影響壽命？

每個(gè)人都攜帶突變基因，百歲老人突變總數(shù)與常人無(wú)異，但突變種類(lèi)不同，上文130個(gè)基因多與心腦血管病、神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。但患病率≠壽命，與疾病有關(guān)的基因不勝枚舉，哪些真正調(diào)控壽命？

APOE

在二十多萬(wàn)個(gè)SNPs（單核苷酸多態(tài)性, 由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性）中進(jìn)行篩查，最終，APOE表現(xiàn)出顯著的、影響壽命的全基因組意義[6]。

圖注：橫軸數(shù)字為染色體；縱軸為貝葉斯因子，值大于3為可信，APOE的y值為7.9

APOE主要調(diào)節(jié)血脂代謝，是老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)基因。APOE發(fā)生突變的百歲老人，血液中脂蛋白體積、比例與普通人不同。他們擁有更高水平的“好膽固醇”高密度脂蛋白（HDL）、更低水平的“壞膽固醇”低密度脂蛋白（LDL），且HDL、LDL顆粒比常人大，更有利于血脂穩(wěn)態(tài)。血脂異常與動(dòng)脈硬化、癡呆的關(guān)聯(lián)密切，很多百歲老人認(rèn)知、學(xué)習(xí)能力無(wú)顯著退化，或許與APOE突變有關(guān)[7]。

FOXO3A

另一個(gè)在全世界、各種族百歲老人中觀察到的突變基因是FOXO3A，該基因活化效應(yīng)包括：阻滯細(xì)胞分裂周期，修復(fù)DNA損傷，促進(jìn)細(xì)胞自噬，增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化力，防止細(xì)胞癌變等。

圖注：橫軸數(shù)字為染色體；縱軸為貝葉斯因子，值大于3為可信，APOE的y值為7.9

FOXO3A被作為長(zhǎng)壽基因的證據(jù)是充分的。Bradley J. Willcox在PNAS發(fā)表[8]?較長(zhǎng)壽老?(95歲以上)和普通?? (81歲之前死亡)的研究報(bào)告，證實(shí)FOXO3A基因突變?cè)斐蓚€(gè)體壽命增加，排除了SIRT1、FOXO1A、ADIPOQ等此前被認(rèn)為影響壽命的基因。

FOXO3A可以被壓力激活，被氨基酸、蛋白質(zhì)、胰島素、生長(zhǎng)因子等抑制：

除了上述論文，中國(guó)、歐洲等多國(guó)類(lèi)似實(shí)驗(yàn)均顯示“統(tǒng)一”結(jié)果：FOXO3A是影響人類(lèi)壽命的“長(zhǎng)壽基因”。

其他：LMNA、WRN和端粒酶

除了APOE、FOXO3A，還有一些基因與衰老速率異常（老得非?？?非常慢）有關(guān)：LMNA、WRN、端粒酶基因。

LMNA和WRN：從早衰疾病中發(fā)現(xiàn)的“長(zhǎng)壽基因”

● LMNA基因編碼核纖層蛋白A/C，它們是細(xì)胞核被膜支架成分。LMNA基因發(fā)生突變將造成人類(lèi)早衰、心肌病，但近來(lái)發(fā)現(xiàn)它的另一些突變可能引起衰老延緩、壽命變長(zhǎng)[6]。

● WRN基因編碼Werner蛋白，后者在DNA損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮作用（解旋雙鏈DNA酶、核酸外切酶作用）。WRN基因的無(wú)效突變(null mutation)導(dǎo)致節(jié)段性早衰綜合征，但近來(lái)也發(fā)現(xiàn)百歲老人的WRN發(fā)生了有利于長(zhǎng)壽的突變[6]。

雖然已知這些基因與衰老速率有關(guān)，其作用機(jī)制還有待更多研究。

No.3 基因突變導(dǎo)致端粒變長(zhǎng)

端粒長(zhǎng)度縮短，將導(dǎo)致細(xì)胞周期終止，進(jìn)入衰老，維持端粒長(zhǎng)度被認(rèn)為有助于保持機(jī)體年輕。2010年，一篇PNAS論文寫(xiě)到：長(zhǎng)壽老人的hTERT、hTERC基因 (二者均與端粒有關(guān)) 發(fā)生了突變（下圖），導(dǎo)致他們端粒更長(zhǎng)，且這種性狀能夠遺傳給后代[9]。

普通人可以做什么

雖然難有措施讓我們的APOE、FOXO3A發(fā)生長(zhǎng)壽突變，但從目前認(rèn)識(shí)到的這兩種基因突變產(chǎn)生的效應(yīng)看來(lái)，有一部分我們是可以模擬的。

No.4 APOE的啟示：調(diào)控血脂

APOE突變帶來(lái)的長(zhǎng)壽效應(yīng)，很可能是其增高HDL、降低LDL，從而減少了心血管事件和癡呆風(fēng)險(xiǎn)，這點(diǎn)可通過(guò)他汀類(lèi)藥物(臨床降血脂藥)達(dá)到。今年春，美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的《2019 ACC/AHA心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南》，再次強(qiáng)調(diào)了他汀藥物在心血管病初級(jí)預(yù)防中的“一哥”地位，該指南刊載于《Circulation》等一流期刊[10]。

No.5 FOXO3A的啟示

①抑制IGF-1信號(hào)通路

FOXO3A的編碼蛋白是核轉(zhuǎn)錄因子，難以被藥物直接調(diào)控，但其功能被GH/IGF-1(生長(zhǎng)激素信號(hào)軸)抑制[11]，因此我們可以通過(guò)抑制IGF-1軸活性，變相地“活化”FOXO3A。

抑制IGF-1的方法有：熱量限制、間歇性禁食、蛋白質(zhì)限制、生酮飲食[12]；保持良好的生物鐘，防止IGF-1隨年齡增大失控[13, 14]。

還有一些藥理學(xué)分子拮抗IGF-1軸，僅做介紹：

②調(diào)控其他抗衰老信號(hào)，影響FOXO3A

由下圖知，mTOR與FOXO互相抑制，sirtuins促進(jìn)FOXO，AMPK通過(guò)抑制mTOR、激活sirtuins可以“間接”活化FOXO。

因此，我們可通過(guò)抑制mTOR、激活A(yù)MPK、激活SIRT 3個(gè)方面，間接增強(qiáng)FOXO的功能，下表列出了AMPK、mTOR、sirtuins的代表性干預(yù)方式：

百歲老人飲食習(xí)慣、精神風(fēng)貌的啟發(fā)

新英格蘭百歲研究證實(shí)，15%的人都攜帶了有利于長(zhǎng)壽的基因，而真正活到百歲的只有6000分之1——這說(shuō)明百歲老人的良好習(xí)慣是他們順利生存的重要原因，我們或許可以以此為范本。

No.1 健康長(zhǎng)壽的飲食

飲食是相對(duì)容易改變的地方，2005年，作家Dan Buettner發(fā)表的文章《藍(lán)色地帶：長(zhǎng)壽的秘密》，中總結(jié)了藍(lán)色地帶（地球上長(zhǎng)壽老人最密集地區(qū)）的百歲老人的飲食習(xí)慣：

· 沖繩地區(qū)的老人膳食總體熱量偏低11%左右（相當(dāng)于輕度的熱量限制）喜愛(ài)大豆作物，熱衷于太極拳等健康運(yùn)動(dòng)；

· 意大利撒丁島和希臘伊卡里亞（世界最長(zhǎng)壽地區(qū)）的老人采用地中海飲食），并小酌紅酒（不喝可能活得更久，詳見(jiàn)最全飲酒危害）；

· 洛馬琳達(dá)市的基督教徒把長(zhǎng)壽歸功于素食，同時(shí)作者推測(cè)，出于宗教信仰，教徒們常舉辦社區(qū)活動(dòng)，互相溝通增多，可能對(duì)健康也有影響。

No.2 自我評(píng)價(jià)

除了膳食，另一個(gè)重要的、時(shí)常被我們忽視的環(huán)境因素是社會(huì)的態(tài)度。

走訪“日本第一長(zhǎng)壽村”，沖繩島大宜味村的記者說(shuō)，當(dāng)?shù)乩先瞬灰蕾?lài)子女，每天去地里干活。對(duì)于時(shí)間，所有老人們都非常樂(lè)觀：“70歲的我，不過(guò)是生命的少年時(shí)期罷了！”

圖片來(lái)自：CNN

這是一種非常正面的自我評(píng)估：我沒(méi)有老，我能應(yīng)付各種問(wèn)題！

然而，城市中的我們要想在老年擁有這種自我評(píng)估，不僅需顧身體周全，還需要集體意識(shí)的改變。年齡一直是歧視符號(hào)，大齡讓我們失去資源，降低我們的自我評(píng)估。很多老人甚至 “覺(jué)得自己毫無(wú)價(jià)值”，生無(wú)可戀。

圖注：老人抑郁概率為六分之一，70歲是自殺的高峰

《柳葉刀》曾說(shuō)[15]：20世紀(jì)是財(cái)富重新分配的世紀(jì)，而本世紀(jì)將是工作重新分配的世紀(jì)，更長(zhǎng)的壽命意味著工作、家庭、享樂(lè)可以更好平衡，我們應(yīng)摒棄“大齡=無(wú)用/痛苦”的舊觀念束縛，對(duì)老年生活有更積極的評(píng)價(jià)。

時(shí)光派總結(jié)

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參考文獻(xiàn)（篇幅太長(zhǎng)，有需要的讀者可評(píng)lun）

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