撰文：安徽中醫(yī)藥大學(xué) Friday

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近年來，針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細(xì)胞新藥研發(fā)受到了政策的關(guān)注。此前發(fā)布的《上海市促進(jìn)細(xì)胞治療科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動(dòng)方案（2022—2024年）》，其中主要任務(wù)就包括了重點(diǎn)推動(dòng)針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)攻關(guān)，推進(jìn)細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床規(guī)范應(yīng)用，提升細(xì)胞治療臨床研究能力和診療水平。

神經(jīng)系統(tǒng)作為人體的高級(jí)司令部，它在日常的生命活動(dòng)中擔(dān)任著不可或缺的角色。由于神經(jīng)細(xì)胞具有高度的精密型和相對(duì)不可再生性，使得神經(jīng)系統(tǒng)的疾病具有治療難度高、致殘性高、死亡率高等特點(diǎn)。如何更好的治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病一直以來是醫(yī)學(xué)界的難題。

間充質(zhì)干細(xì)胞結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單、免疫原性低，可以較好的移植到自身或同種異體的體內(nèi)，借助抗凋亡、旁分泌及多向分化的功能，使其活躍在各項(xiàng)生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中，其中包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

近期一篇發(fā)表在Advanced science 雜志上的一篇文章[1]向人們介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域上的最新進(jìn)展，或可給研究者及臨床工作者提供新的研究思路。今天我們就通過這篇綜述一起認(rèn)識(shí)神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的細(xì)胞治療臨床發(fā)展現(xiàn)狀。

MSCs在腦梗死、帕金森等疾病的治療研究進(jìn)展

1、腦梗死

腦梗死是我國(guó)常見的腦血管疾病類型，約占國(guó)內(nèi)腦卒中70%左右[2]，該病的特異性治療主要為靜脈溶栓、血管內(nèi)治療，但由于治療窗窄，對(duì)醫(yī)務(wù)人員要求高，部分患者很難的早期得到有效的治療，致死致殘率高，給家庭和社會(huì)帶來極大的負(fù)擔(dān)。

MSCs由于具備神經(jīng)源性潛力和神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)功能受到了研究者的重視，動(dòng)物模型顯示MSCs能促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和分化，增加血管生成，并能抑制梗死后的炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)?；谏鲜鲅芯砍晒罄m(xù)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也證實(shí)了MSCs輸注的安全性和可行性，一些患者的神經(jīng)功能得到了改善。

2.阿爾茨海默?。ˋD）

AD是老年人最常見的癡呆類型，β-淀粉樣蛋白（Aβ）瀑布假說和tau蛋白學(xué)說（神經(jīng)纖維纏結(jié)）是目前較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制。然而藥物治療只能緩解AD患者的癥狀，并不能治愈疾病。

MSCs移植為 AD 的治療提供了新的可能，基于臨床前研究，MSCs可以減少 Aβ 沉積和異常蛋白質(zhì)降解，上調(diào)乙酰膽堿水平并增加神經(jīng)細(xì)胞存活量，從而改善 AD 動(dòng)物模型的空間學(xué)習(xí)記憶。此外，MSCs移植可增強(qiáng)海馬神經(jīng)生成，穩(wěn)定突觸結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥。早在2011年，韓國(guó)進(jìn)行了首個(gè)同種異體MSCs的立體定向腦輸注的I 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)該療法是安全的，并且美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA)在2015年在本土也批準(zhǔn)了首個(gè)類似的臨床 II 期試驗(yàn)。

3.帕金森病(PD)

由于黒質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死，患者出現(xiàn)一系列的運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)，如靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)平衡障礙。動(dòng)物研究顯示，注入MSCs后，多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)目增加，可以改善PD引起的運(yùn)動(dòng)障礙。盡管目前臨床上對(duì)PD移植MSCs的研究不多，但少量的數(shù)據(jù)顯示了患者的“面具臉”和步態(tài)異常能得到一定程度的改善，并且，這種神經(jīng)系統(tǒng)的改變可以被顱腦MRI觀測(cè)到。

此外，研究者還發(fā)現(xiàn)MSCs在治療顱腦損傷、亨延頓病、肌萎縮側(cè)索硬化等疾病中具有積極的作用。

MSCs移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床使用方式探討

將MSCs移植到神經(jīng)系統(tǒng)特定部分發(fā)揮作用是其治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵，目前MSCs的移植方式主要有以下4種。

1.局部注射：在立體定位后，通過注射管道將MSCs懸浮液注入特定的腦實(shí)質(zhì)部位。優(yōu)點(diǎn)是精度高，但該操作風(fēng)險(xiǎn)高，易導(dǎo)致腦出血等嚴(yán)重后果，并且由于細(xì)胞局部大量聚集，氧及能量代謝易出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞過早的凋亡。

2.鞘內(nèi)注射：鞘內(nèi)注射是將MSCs注入蛛網(wǎng)膜下腔，使其隨著腦脊液循環(huán)到達(dá)腦組織而發(fā)揮療效，能避免上述局部注射帶來的損傷。遺憾的是，這種方法利用率較低，僅2.4%的移植細(xì)胞能夠歸巢，并且還有引起梗阻性腦積水的風(fēng)險(xiǎn)。

3.血管內(nèi)注射：靜脈注射其風(fēng)險(xiǎn)小，但作用有限，僅有少量的細(xì)胞出現(xiàn)在腦內(nèi)的特定區(qū)域。相比之下，動(dòng)脈內(nèi)給藥能使MSCs更好的定植，并且分布更均勻、更廣泛。另外研究表明，動(dòng)脈注射對(duì)時(shí)間窗要求較嚴(yán)格，并且有引起栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，需要注意權(quán)衡利弊。

4.鼻內(nèi)給藥：鼻腔內(nèi)的支持細(xì)胞、雙極嗅覺神經(jīng)元等可以通過胞飲作用將藥物輸送到嗅球和其他腦區(qū)。在鼻腔內(nèi)給予MSCs后 ，在中腦、紋狀體等組織中可以找到該類細(xì)胞的痕跡，并且在嗅球中濃度最高，進(jìn)一步驗(yàn)證了該途徑的可行性。

目前文獻(xiàn)報(bào)道最常用的MSCs移植方式是經(jīng)血管系統(tǒng)移植，這意味著移植細(xì)胞必須通過血-腦屏障，血-腦脊液屏障等天然阻隔才能夠到達(dá)目標(biāo)區(qū)域，使得MSCs遷移和定殖效率較低。為了解決這一問題，研究者們通過細(xì)胞培養(yǎng)條件的預(yù)處理、基因改造、細(xì)胞膜蛋白成分修飾等方法對(duì)MSCs進(jìn)行加工，使其更高效的透過屏障，更好的發(fā)揮治療作用，這無疑是此類患者的福音。

小結(jié)

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的巨大挑戰(zhàn)，是全球第二大死亡原因，大多數(shù)患者在確診后無法獲得有效的治療，再生醫(yī)學(xué)為神經(jīng)系統(tǒng)疾病開辟了新的治療方法，隨著研究的深入，MSCs向大腦的靶向遷移技術(shù)必將突破，該技術(shù)或?qū)⒊蔀楣タ松窠?jīng)系統(tǒng)疾病治療難題的關(guān)鍵。

參考文獻(xiàn)：

[1]Andrzejewska A, Dabrowska S, Lukomska B, Janowski M. Mesenchymal Stem Cells for Neurological Disorders. Adv Sci (Weinh). 2021 Feb 24;8(7):2002944.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2018,51(9):666-682.

[3]Si Z, Wang X. Stem Cell Therapies in Alzheimer's Disease: Applications for Disease Modeling. J Pharmacol Exp Ther. 2021 May;377(2):207-217.

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