柑橘類水果一直被認(rèn)為是健康食品，如橘子、甜橙、葡萄柚、檸檬等。最近，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)柑橘類水果中含有淡淡苦味的物質(zhì)——諾米林（Nomilin）不僅可以延長(zhǎng)動(dòng)物健康壽命、解毒抗衰，還能使早衰小鼠平均壽命延長(zhǎng)50.57%[1]！

除了延壽，柑橘類水果中的這種物質(zhì)還有哪些抗衰奇效？每天吃多少為宜？背后機(jī)制又是如何？且看上海中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院團(tuán)隊(duì)發(fā)表于Nature子刊的相關(guān)研究成果，抽絲剝繭，為你細(xì)細(xì)道來(lái)，讀至文末，自然明了。

團(tuán)隊(duì)首先以野生秀麗隱桿線蟲(chóng)為模型確認(rèn)了諾米林的延壽功效。

研究人員分別使用25、50和100 μM濃度的諾米林處理線蟲(chóng)，發(fā)現(xiàn)其平均壽命分別顯著延長(zhǎng)了9.4%、24%、24%。不過(guò)，濃度超過(guò)200 μM時(shí)，諾米林延壽效果反而下降，表明過(guò)高濃度對(duì)線蟲(chóng)或許有副作用。

另外，補(bǔ)充諾米林后，線蟲(chóng)的衰老標(biāo)志物脂褐素顯著減少，活動(dòng)能力明顯改善，對(duì)熱和氧化應(yīng)激的抵抗力也得到增強(qiáng)。這些證據(jù)都有力地說(shuō)明了諾米林可以延緩線蟲(chóng)的衰老，并增加健康壽命長(zhǎng)度。

圖注：不同濃度諾米林對(duì)線蟲(chóng)的延壽效果

諾米林為何能延壽呢？在探究了其發(fā)揮作用的通路后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這或許是因?yàn)橹Z米林具有特殊的解毒功能。

此前，已有研究表明諾米林可以增強(qiáng)嚙齒類動(dòng)物解毒基因的表達(dá)。于是，為證實(shí)該物質(zhì)延壽背后的解毒大法，團(tuán)隊(duì)利用實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù) (RT-PCR)，檢測(cè)了線蟲(chóng)在補(bǔ)充諾米林情況下的解毒基因表達(dá)，結(jié)果不出所料，多個(gè)解毒基因的表達(dá)明顯增強(qiáng)。

圖注：線蟲(chóng)解毒基因表達(dá)增強(qiáng)有cyp35a3-5和cyp37a1、gst-4和ugt44、gpg-3和gpg-12/13

諾米林增強(qiáng)解毒基因后，線蟲(chóng)就一定能直接抵擋衰老相關(guān)的毒素攻擊嗎？為此，團(tuán)隊(duì)對(duì)線蟲(chóng)使用了秋水仙堿、氯喹、百草枯等毒素（與衰老和老年病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)）。

結(jié)果顯示，線蟲(chóng)在諾米林的保護(hù)下不僅能存活得更好，并且呈現(xiàn)出一定的劑量依賴性，諾米林濃度越高，存活狀態(tài)越好。

研究完線蟲(chóng)，團(tuán)隊(duì)又把鼠子們請(qǐng)上了實(shí)驗(yàn)臺(tái)，考察了諾米林對(duì)三種衰老小鼠模型是否也有奇效。

阿霉素誘導(dǎo)早衰小鼠

首先，諾米林在阿霉素誘導(dǎo)的早衰小鼠模型上延壽作用最為明顯。使用諾米林處理后，阿霉素誘導(dǎo)的衰老小鼠平均壽命延長(zhǎng)了50.57%！

圖注：阿霉素（Dox）誘導(dǎo)衰老小鼠的生存曲線；黃色：經(jīng)過(guò)諾米林（NML）處理

更重要的是，諾米林延長(zhǎng)的不僅僅是小鼠的生命長(zhǎng)度，還有健康壽命！實(shí)驗(yàn)中，阿霉素誘導(dǎo)的衰老小鼠會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)水平下降、肝臟損傷、心肌萎縮和纖維化等情況，但使用諾米林后，上述指標(biāo)都得到了改善。

這表明，諾米林可以干預(yù)肝臟和心臟衰老，抵消阿霉素毒性，進(jìn)一步彰顯其既解毒又延年益壽的功效。

D-半乳糖誘導(dǎo)早衰小鼠

除了上述提及的功效外，在D-半乳糖誘導(dǎo)早衰小鼠中，諾米林還表現(xiàn)出抗氧化和減少細(xì)胞凋亡的作用?？寡趸δ苤饕w現(xiàn)在小鼠肝臟抗氧化基因表達(dá)的增強(qiáng)，而減少細(xì)胞凋亡則體現(xiàn)在大腦海馬體中。

具體而言，D-半乳糖會(huì)增加海馬體中凋亡細(xì)胞數(shù)量，可能導(dǎo)致神經(jīng)變性，而諾米林的出現(xiàn)顯著減少了細(xì)胞凋亡。并且，衰老過(guò)程中認(rèn)知功能下降與海馬體改變有關(guān)，諾米林或許起到了保護(hù)海馬體的作用，從而維持早衰小鼠的認(rèn)知健康。

圖注：小鼠海馬體的CA1區(qū)、CA3區(qū)和齒狀回區(qū)域的凋亡細(xì)胞數(shù)量

衰老加速小鼠（SAMP8-Senescence Accelerated Mice Prone 8）

在這種衰老加速小鼠模型中，諾米林最亮眼之處是治好了動(dòng)物的焦慮行為，并彌補(bǔ)了空間記憶缺陷能力。

焦慮行為水平主要通過(guò)高架十字迷宮、開(kāi)放場(chǎng)測(cè)試來(lái)考察。與正常小鼠相比，SAMP8小鼠模型進(jìn)入十字迷宮開(kāi)放臂的時(shí)間和次數(shù)較少，在開(kāi)放場(chǎng)測(cè)試中也不敢過(guò)多地進(jìn)入中心區(qū)域。

但經(jīng)諾米林處理后，小鼠一改往常的畏縮，更敢于向開(kāi)放臂和中心區(qū)域發(fā)起挑戰(zhàn)，因而證明諾米林對(duì)改善衰老小鼠焦慮的作用。

圖注：高架十字迷宮和開(kāi)放場(chǎng)測(cè)試用于檢測(cè)焦慮行為

此外，與未處理的SAMP8小鼠相比，諾米林處理后的小鼠在新事物識(shí)別和Y迷宮空間測(cè)試中都表現(xiàn)良好，表明空間記憶障礙通過(guò)諾米林治療得到改善。

回顧前文，柑橘類水果中的諾米林在線蟲(chóng)和小鼠的研究中都有著出色的抗衰表現(xiàn)，這背后的原因到底是為何？在人類身上是否可能存在同樣機(jī)制，實(shí)現(xiàn)吃柑橘就抗衰呢？

考慮到諾米林顯著的解毒功效，團(tuán)隊(duì)搜尋靶點(diǎn)時(shí)將目光轉(zhuǎn)向了能夠調(diào)控外源性解毒酶基因的細(xì)胞核激素受體（NHR：nuclear hormone receptors）。相應(yīng)地，在線蟲(chóng)蛋白質(zhì)大家族中，這種細(xì)胞核激素受體為NHR-8和DAF-12。

為證明諾米林的延壽通路上，調(diào)控解毒的NHR-8和DAF-12不可或缺，研究人員利用這兩種受體功能失活突變的線蟲(chóng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)失去NHR-8和DAF-12時(shí)，即使利用諾米林處理這些線蟲(chóng)，也無(wú)法起到延壽和解毒的效果；同時(shí)，諾米林原本能夠上調(diào)的解毒基因也隨之喪失了功能。再次證明NHR-8和DAF-12受體是諾米林延壽的關(guān)鍵。

圖注：失去兩種受體后，存活率與對(duì)照組相當(dāng)，諾米林延壽效果被抑制（上）；在百草枯和甲基氯化汞中，死亡率變高，諾米林失去解毒功效（下）

那么哺乳動(dòng)物中是否存在NHR-8/DAF-12對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)呢？在排除了九種可能的同源靶點(diǎn)后，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)存在一種孕烷X受體（PXR）可以被諾米林激活，這種受體在人的肝臟、小腸、結(jié)腸中高度表達(dá)[2]。

按照線蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)的思路，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)哺乳動(dòng)物的PXR功能缺失后，諾米林也無(wú)法拯救衰老小鼠的運(yùn)動(dòng)能力受損、神經(jīng)元死亡和肝臟炎癥等現(xiàn)象，進(jìn)一步證明諾米林延長(zhǎng)健康壽命的作用可以通過(guò)激活哺乳動(dòng)物PXR發(fā)生。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

研究人員一頓操作猛如虎，證實(shí)了小小柑橘中的這一味苦澀（諾米林）既能解毒、也能解憂，護(hù)心護(hù)肝又延壽！看來(lái)“吃得苦中苦，方為長(zhǎng)壽人”才是真。

只不過(guò)現(xiàn)代食品制造業(yè)中，為追求口感，可能會(huì)對(duì)橙汁、葡萄柚果汁等強(qiáng)行“脫苦味”，失去了諾米林，延壽何從說(shuō)起？因此，直接食用原汁原味的柑橘類水果才是明智之舉。

那么問(wèn)題來(lái)了，一個(gè)成年人每天吃多少為宜呢？派派展開(kāi)了一番運(yùn)算：在延壽效果最突出的小鼠實(shí)驗(yàn)中，諾米林劑量為50 mg/kg/天；換算到標(biāo)準(zhǔn)體重為60kg的成年人，需要等效劑量為243 mg/天的諾米林。柑橘類水果中，諾米林含量較豐富的當(dāng)屬沃柑——單個(gè)凈重100 g的成熟沃柑約含18.88±6.69 mg諾米林[3,4]，為達(dá)到延壽所需的諾米林，則成年人應(yīng)每日食用1300 g左右的沃柑。

乍一聽(tīng)這么高的攝入量，豈不是柑橘類水果當(dāng)飯吃？其實(shí)不然，本文中諾米林劑量高也是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)中有毒物存在，而日常生活中人們未必會(huì)接觸到如此多毒物。此前有實(shí)驗(yàn)顯示，750 ml橙汁就能達(dá)到降血脂的效果[5]。因此，派派認(rèn)為不用貪多，堅(jiān)持每天適量攝入柑橘類水果即可。

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長(zhǎng)壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來(lái)最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻(xiàn)

[1]Fan, S., Yan, Y., Xia, Y., Zhou, Z., Luo, L., & Zhu, M. et al. (2023). Pregnane X receptor agonist nomilin extends lifespan and healthspan in preclinical models through detoxification functions. Nature Communications, 14(1). doi: 10.1038/s41467-023-39118-9

[2]Kojima, H., Sata, F., Takeuchi, S., Sueyoshi, T., & Nagai, T. (2011). Comparative study of human and mouse pregnane X receptor agonistic activity in 200 pesticides using in vitro reporter gene assays. Toxicology, 280(3), 77-87. doi: 10.1016/j.tox.2010.11.008

[3]Huang, S., Liu, X., Xiong, B., Qiu, X., Sun, G., & Wang, X. et al. (2018). Variation in limonin and nomilin content in citrus fruits of eight varieties determined by modified HPLC. Food Science And Biotechnology, 28(3), 641-647. doi: 10.1007/s10068-018-0509-8

[4]https://weighschool.com/mandarin-clementine-satsuma-weights-calories/

[5]Sato, R. (2013). Nomilin as an Anti-Obesity and Anti-Hyperglycemic Agent. Vitamins &Amp; Hormones, 425-439. doi: 10.1016/b978-0-12-407766-9.00018-3