臨床試驗的主要目的，是檢驗試驗藥和對照藥是否有差異，通常我們說的比較兩組差異，是指差異性檢驗，其無效假設和備擇假設分別為：

• 無效假設H0：試驗藥=對照藥（或 試驗藥-對照藥=0）

• 備擇假設H1：試驗藥≠對照藥（或 試驗藥-對照藥≠0）

差異性檢驗中，當P＞0.05，表示兩種藥物的差異無統(tǒng)計學意義，說明現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法做出兩種藥物有差異的結(jié)論，但一定不能說“兩種藥物療效相等”。就像是：現(xiàn)有證據(jù)尚無法認為這個人有罪，不等于“這個人無罪”。大家一定要仔細體會這一差別。

差異性檢驗中，當P≤0.05時，表示兩種藥物的差異有統(tǒng)計學意義，說明兩種藥物的療效確實不同，不是偶然性結(jié)果。但這種統(tǒng)計學差異并不等同于臨床上的差異。例如，比較兩種藥物的降壓效果，如果兩組例數(shù)足夠大，即使血壓降低值差別很小（如1mmHg），也會有統(tǒng)計學差異，但不一定有臨床意義。

而對于臨床試驗而言，更看重的是臨床的使用價值。因此新藥臨床試驗中有時更常用非劣效性、等效性和優(yōu)效性檢驗。

01 了解臨床試驗中的非劣效、等效和優(yōu)效檢驗

非劣效性（non-inferiority）檢驗是檢驗試驗藥是否不劣于對照藥的試驗。非劣效性試驗通常只用于陽性藥物對照的試驗中。采用非劣效試驗時，陽性藥物應為具有明確療效的上市藥物，試驗藥應在其它方面對陽性藥物具有一定優(yōu)勢，如不良反應低、給藥方便、耐受性好、價格便宜等。

等效性（equivalence）檢驗是檢驗試驗藥與對照藥是否等效。等效性試驗通常用于陽性對照藥的試驗，如某仿制藥與原藥進行療效比較，如果達到等效性，則仿制藥可被接受。再如，研究能否以小劑量代替大劑量，以療程短的藥物代替療程長的藥物等，均可采用等效性試驗。

優(yōu)效性（superiority）檢驗是研究一種藥物的療效是否優(yōu)于另一種藥物（或安慰劑）。通常情況下，以安慰劑為對照的試驗應當做優(yōu)效性檢驗。

非劣效性、等效性和優(yōu)效性檢驗都需要通過相應的臨床界值來做出統(tǒng)計學推斷。

如某非劣效檢驗，要比較新藥與標準藥物的降壓效果，設界值為5mmHg。它的意思是：即使新藥的降壓效果不如標準藥物，但只要差別的程度在5mmHg之內(nèi)，仍可以認為新藥不劣于標準藥物，如標準藥物降了10mmHg，新藥降了7mmHg，雖然看起來新藥不如標準藥物降壓效果好，但差值3mmHg，在設定的界值5mmHg之內(nèi)，因此仍認為新藥非劣效于標準藥物。但是如果超過5mmHg（如新藥值降了2mmHg，差值為8mmHg），則不能認為新藥不劣于標準藥物。

等效性的界值其含義差不多，只不過等效性包括了兩個方向。如比較新藥與標準藥物的降壓效果，設等效性界值為5mmHg。意思是：如果標準藥物降了10mmHg，那么，新藥降低的值只要在（5mmHg，15mmHg）之間，就算是等效。超出了這一范圍就不能認為等效。

優(yōu)效同樣如此，如比較新藥與標準藥物的降壓效果，設優(yōu)效性界值為5mmHg。意思是：如果標準藥物降了10mmHg，那么，新藥降低的值只有在15mmHg以上才算優(yōu)效，否則不能認為是優(yōu)效。

三種檢驗的界值如何設定呢？這是一個需要臨床專家和統(tǒng)計學家共同決定的問題。本文在此不做討論，重點介紹如何在JMP中實現(xiàn)非劣效、等效和優(yōu)效檢驗。

02 在JMP中實現(xiàn)非劣效、等效和優(yōu)效檢驗

接下來我們以一個案例來介紹如何在JMP中實現(xiàn)非劣效、等效和優(yōu)效檢驗。

例 1?某降糖藥進行Ⅲ期的新藥臨床研究，采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥物對照的非劣效試驗，欲觀察新藥與陽性藥相比的療效，觀察指標為空腹血糖和餐后2小時血糖的降低值。

這里選擇其中一個中心的48例數(shù)據(jù)，分析試驗組與對照組相比空腹血糖降低值是否具有非劣效。

根據(jù)Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，設定非劣效界值為0.5，即試驗藥降低值與對照藥降低值相比不應超過0.5，我們以該例分別進行非劣效和等效性檢驗（等效性檢驗的界值分別為0.5和-0.5）。具體數(shù)據(jù)見表1。圖1給出了該數(shù)據(jù)的JMP形式（部分）。

表1 兩組空腹血糖療后降低值（療前-療后）

請注意，首先需要強調(diào)一點，非劣效、等效和優(yōu)效檢驗都是有方向的，都是試驗藥與對照藥比較，因此一定要保證是“試驗藥-對照藥”。JMP中默認是低值-高值，如試驗藥=0，對照藥=1，默認是試驗藥-對照藥；如果試驗藥=1，對照藥=0，則默認是對照藥-試驗藥。因此在組別的賦值時一定要注意。

如果你已經(jīng)設置了試驗藥=1，對照藥=0，需要分析前確定好兩組的值順序。在“分組”變量列單擊右鍵，點擊“列信息”（圖2）。在彈出的界面中的“列屬性”中選擇“值順序”，如果發(fā)現(xiàn)試驗藥在下對照藥在上，則需要點擊圖3中的“反轉(zhuǎn)”，調(diào)換其順序（圖3）。

點擊“分布”→“以X擬合Y”，進入差異性檢驗的分析界面（圖4）。將“分組”放入“X，因子”，將要分析的結(jié)局指標“空腹血糖”放入“Y，響應”（圖5）。

在結(jié)果界面中點擊“分組-空腹血糖”單因子分析左側(cè)的紅色三角形，在下拉菜單中點擊“等價性檢驗”（圖6）。彈出的對話框中“實際視為零的差值”即為界值，在此處我們將界值“0.5”填入方框中（圖7）。

軟件輸出了統(tǒng)計分析結(jié)果（圖8）和散點圖（圖9）。不管是非劣效、等效還是優(yōu)效檢驗，我們都可以直接通過差值的90%上下限與界值的關(guān)系判斷結(jié)果。一般在非劣效、等效和優(yōu)效檢驗中，習慣用置信區(qū)間法進行統(tǒng)計學檢驗，因為置信區(qū)間不僅可以發(fā)現(xiàn)是否有差異，還可以給出差異的大小，而P值則無法提供差異大小。因此我們這里主要介紹置信區(qū)間結(jié)果。

非劣效檢驗中，如果差值的90%下限大于（-界值），則拒絕無效假設，認為試驗藥非劣效于對照藥。圖8的結(jié)果顯示試驗藥減對照藥的差值為-0.0904，差值的90%下限為-0.3394，大于-0.5，因此可得出試驗藥非劣于對照藥的結(jié)論。等效性檢驗中，需要同時看上限和下限，如果計算的置信區(qū)間包含在上下界值范圍內(nèi)，可以認為等效；只要有一個方向超出了界值范圍，就不能認為等效。圖8可以看出，90%置信區(qū)間為（-0.3394,0.1585），包含在界值（-0.5,0.5）范圍內(nèi)，因此可以認為試驗藥等效于對照藥。從圖9也可以直觀看出，藍色線（90%置信區(qū)間，本例即-0.3394,0.1585）包含在藍色區(qū)間（上下界值，本例即-0.5,0.5）內(nèi)，因此可以做出等效的結(jié)論。

例 2?某降糖藥在Ⅱ期臨床試驗中，采用安慰劑對照的優(yōu)效性試驗，觀察新藥與安慰劑相比的療效，觀察指標為空腹血糖和餐后2小時血糖的降低值。

這里仍選擇48例患者的數(shù)據(jù)，分析試驗藥與安慰劑相比空腹血糖降低值是否具有優(yōu)效性。設定優(yōu)效界值為0.3，即試驗藥降低值與至少應比安慰劑降低值高0.3，試進行優(yōu)效性分析。具體數(shù)據(jù)見表2。圖10展示了JMP形式的部分數(shù)據(jù)。

表2 兩組空腹血糖療后降低值（療前-療后）

有效性檢驗的操作與前面介紹的等效性檢驗完全相同，我們在表10數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，輸入界值為0.3，得到結(jié)果見圖11和圖12。

在優(yōu)效性檢驗中如果差值的90%下限大于界值，則拒絕無效假設，認為試驗藥優(yōu)效于對照藥。圖11的結(jié)果顯示差值的90%下限為0.316，大于0.3，因此可得出試驗藥優(yōu)效于對照藥的結(jié)論。

同樣，圖12也顯示出，90%置信區(qū)間（紅色線）超出了界值范圍（藍色區(qū)域），因此認為試驗藥優(yōu)效于對照藥。

以上就是臨床研究試驗設計系列的第三篇，希望對你的臨床試驗設計工作有幫助。最后，如果想要在JMP中親自動手實踐的話，可下載最新的JMP 16免費試用：

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