文章來(lái)源：星耀研究院

新冠的大流行將mRNA技術(shù)推至熱潮，但因其高筑的技術(shù)壁壘、大量的專利限制，以及還未成熟的產(chǎn)業(yè)鏈等，使得國(guó)內(nèi)雖然大量企業(yè)和資本入局此賽道，卻在短時(shí)間內(nèi)難以有更大的突破。此時(shí)一些研究者和相關(guān)企業(yè)也將目光從mRNA轉(zhuǎn)移到了新一代的RNA技術(shù)上，如環(huán)狀RNA、自復(fù)制RNA、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA等，而這些企業(yè)也由于新技術(shù)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)被資本市場(chǎng)看好。隨著這一領(lǐng)域的初創(chuàng)公司越來(lái)越多地涌現(xiàn)、技術(shù)工具不斷創(chuàng)新，下一代RNA技術(shù)可否繞道取勝呢？

?新一代RNA技術(shù) · 優(yōu)勢(shì)對(duì)比?

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自擴(kuò)增RNA(saRNA)

與普通的mRNA相比，saRNA重要的區(qū)別在于能夠以自身的RNA序列為模板，進(jìn)行自我復(fù)制。saRNA除了表達(dá)目標(biāo)蛋白以外，還攜帶著能夠表達(dá)RNA聚合酶(稱為RNA依賴性RNA聚合酶，RdRP)的序列。這種RNA聚合酶在生成之后，能夠以saRNA為模板，產(chǎn)生更多的saRNA拷貝。

saRNA的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)在于它可以用很低的劑量達(dá)到傳統(tǒng)mRNA相同的蛋白表達(dá)水平。已有研究顯示，作為疫苗，saRNA在劑量比傳統(tǒng)mRNA小幾百倍甚至上千倍的情況下能夠產(chǎn)生相同的免疫應(yīng)答，因此也可降低生產(chǎn)成本及可能的毒副作用。

saRNA的另一個(gè)特點(diǎn)是它可能具有激發(fā)免疫反應(yīng)的潛力。saRNA在復(fù)制的過(guò)程中會(huì)形成雙鏈RNA，它們與復(fù)制中的病毒RNA很像，因此可能激發(fā)細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)。這有可能進(jìn)一步增強(qiáng)疫苗的作用。

RNA激活

RNA激活主要利用短的非編碼寡核苷酸來(lái)靶向和上調(diào)內(nèi)源基因的轉(zhuǎn)錄，從而恢復(fù)蛋白質(zhì)的天然功能。其優(yōu)勢(shì)在于：(1)具有幾乎無(wú)限的靶基因，可持久激活靶基因；(2)不改變基因組，恢復(fù)基因的天然功能；(3)可利用已經(jīng)成熟的siRNA藥物化學(xué)及給藥技術(shù)加速saRNA藥的開(kāi)發(fā)；(4)進(jìn)一步優(yōu)化先導(dǎo)saRNA，可以提高其成藥性及轉(zhuǎn)錄激活效率。

tRNA

與其他類型的基因藥物相比，tRNA療法有兩個(gè)明顯優(yōu)勢(shì)，首先，對(duì)于終止密碼子提前的無(wú)義突變，tRNA療法具有通用性，一種tRNA療法可治療數(shù)千種遺傳??；其次，tRNA很小，因此不會(huì)出現(xiàn)像使用AAV載體遞送某些完整基因或CRISPR核酸酶時(shí)存在的尺寸限制。

circRNA(環(huán)狀RNA)

與傳統(tǒng)的線性RNA相比，環(huán)狀RNA不具有5'末端的帽子和3'末端的poly (A)尾巴，由共價(jià)鍵形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可保護(hù)其免于核酸酶的降解，因此具有高穩(wěn)定性和半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)。

目前circRNA可能有六大主要功能：

1、可以作為miRNA的海綿，保護(hù)靶mRNA免受依賴miRNA的降解

2、含有RNA結(jié)合蛋白結(jié)合基序的環(huán)狀RNA可作為這些蛋白的海綿，間接調(diào)控其功能

3、可以與特定蛋白質(zhì)相互作用，并增強(qiáng)其功能

4、一些環(huán)狀RNA已被證明具有蛋白質(zhì)支架的功能，促進(jìn)酶(如磷酸酶、乙?；负头核剡B接酶)及其底物的共定位，從而影響反應(yīng)動(dòng)力學(xué)

5、環(huán)狀RNA也可能將特定的蛋白質(zhì)募集到特定的位點(diǎn)

6、具有內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)元素和AUG位點(diǎn)的環(huán)狀RNA在一定條件下可以被翻譯，產(chǎn)生獨(dú)特的多肽

雖然目前RNA還是一個(gè)新興領(lǐng)域，產(chǎn)業(yè)鏈和產(chǎn)能等還并未很成熟。但CB Insights中國(guó)認(rèn)為，5-10年之內(nèi)是RNA療法的快速成長(zhǎng)階段，等到規(guī)模呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)之后，產(chǎn)能的不足會(huì)成為木桶上最短的一塊板。對(duì)于現(xiàn)在想要切入RNA領(lǐng)域的從業(yè)者來(lái)說(shuō)，這也意味著巨大的機(jī)會(huì)和前景。

?國(guó)內(nèi)相繼布局新一代RNA技術(shù)?

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國(guó)內(nèi)企業(yè)在諸多新型RNA療法中都有布局，如srRNA、環(huán)狀RNA、tRNA，新一代RNA技術(shù)領(lǐng)域蘊(yùn)含了巨大的市場(chǎng)前景。

環(huán)碼生物

環(huán)碼生物成立于2021年，是一家專注于環(huán)形RNA核酸藥物開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新型生物科技公司，也是國(guó)內(nèi)首家環(huán)狀RNA的融資企業(yè)。公司致力于利用自主研發(fā)的環(huán)形RNA技術(shù)平臺(tái)，打造基于環(huán)形RNA系統(tǒng)的全球領(lǐng)先藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)。

圓因生物

圓因生物于2021年4月創(chuàng)立于北京，是國(guó)內(nèi)首家使用環(huán)狀RNA技術(shù)開(kāi)發(fā)新冠疫苗的公司。公司專注于利用環(huán)狀RNA技術(shù)開(kāi)發(fā)新型疫苗及創(chuàng)新療法，已經(jīng)建立了豐富的預(yù)防性及治療性新藥產(chǎn)品管線，致力于解決臨床上未被滿足的疾病需求。

吉賽生物

吉賽生物成立于2010年6月，是一家環(huán)狀RNA創(chuàng)新療法CRO服務(wù)商，基于新型分子circRNA開(kāi)發(fā)科研和臨床相關(guān)應(yīng)用產(chǎn)品。

嘉晨西海

2022年8月16日，據(jù)CDE公示，嘉晨西?！癑CXH-211注射液”的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得受理。JCXH-211可在體內(nèi)長(zhǎng)效表達(dá)IL-12，結(jié)合嘉晨西海自主開(kāi)發(fā)的脂質(zhì)納米顆粒遞送載體及特有的自復(fù)制mRNA技術(shù)平臺(tái)。在安全性方面，依托嘉晨西海優(yōu)化設(shè)計(jì)的自復(fù)制RNA構(gòu)建以及成熟的CMC工藝平臺(tái)，JCXH-211在綜合GLP毒理學(xué)研究中顯示出了近乎完美的安全性。

啟夏解碼

2021年由北京大學(xué)藥學(xué)院夏青教授創(chuàng)辦，是國(guó)內(nèi)首家專注于tRNA療法的公司。該團(tuán)隊(duì)于2021 年 8 月利用基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)恢復(fù)了杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)小鼠模型中內(nèi)源性肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白 Dystrophin 的全長(zhǎng)表達(dá)。

據(jù)夏青介紹，2016 年，此項(xiàng)研究已申報(bào)了中國(guó)和美國(guó)專利。目前該團(tuán)隊(duì)建立了從頭設(shè)計(jì)工程化tRNA和tRNA-aaRS 正交對(duì)的技術(shù)平臺(tái)。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還在積極推進(jìn) tRNA/tRNA-aaRS 療法在肌營(yíng)養(yǎng)不良疾病和無(wú)義突變癌癥的臨床前研究。

中美瑞康

由李龍承教授在2016年創(chuàng)立，中美瑞康是目前國(guó)內(nèi)唯一采用RNA激活(RNAa)技術(shù)的企業(yè)。不同于siRNA或miRNA的抑制基因表達(dá)機(jī)理，由李龍承自研的RNAa技術(shù)旨在開(kāi)啟內(nèi)源性基因表達(dá)，通過(guò)恢復(fù)蛋白質(zhì)的天然功能來(lái)治療疾病。

?結(jié)語(yǔ)?

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整體而言，RNA療法相比其他成熟的治療手段來(lái)說(shuō)還處于早期階段。從科學(xué)發(fā)現(xiàn)到行業(yè)應(yīng)用，RNA療法領(lǐng)域不過(guò)短短數(shù)十年，但作為一種基因藥物，它調(diào)控的是生命現(xiàn)象更深的層次，其所承載的想象力和未來(lái)是無(wú)限的，未來(lái)可為影響器官、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的癌癥、罕見(jiàn)疾病和慢性疾病提供新的治療方法。

并且，從全球視角看，雖然目前國(guó)內(nèi)此領(lǐng)域還處于早期狀態(tài)，但國(guó)外亦處于早期狀態(tài)，在此領(lǐng)域里，國(guó)內(nèi)并未落后國(guó)外太多，相信能很快和國(guó)外的先進(jìn)技術(shù)并駕齊驅(qū)。對(duì)于國(guó)內(nèi)從業(yè)者來(lái)說(shuō)，強(qiáng)大的技術(shù)基礎(chǔ)、日漸助推的政策也都為之提供了優(yōu)渥的先決條件。因此，CB Insights中國(guó)團(tuán)隊(duì)也相信這必將是一個(gè)蓬勃發(fā)展的行業(yè)。