法規(guī)要求

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無論是醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，還是新版的ISO13485標(biāo)準(zhǔn)，都提到了微粒污染，而且都是和初始污染菌或者微生物同時出現(xiàn)的，該如何理解微粒污染這個詞呢？按照筆者的理解，微?？梢苑只钚缘暮头腔钚缘模渲谢钚缘奈⒘＞褪侵肝⑸?。原因是微生物是不會獨(dú)自存在于空氣中或者產(chǎn)品上的，它們需要有一定的載體來附著，最常見的就是附著在灰塵或其他碎屑上，例如人體的皮屑。而非活性的微粒指的就是除微生物之外的顆粒物質(zhì)，體積上可能有大有?。捍蟮淖阋阅恳暱梢?，小的直徑只有數(shù)微米，只能通過專門的檢測儀器才能夠檢測出來。對于這些微粒如果跟隨產(chǎn)品進(jìn)入人體的血液中，可能造成血栓等疾病，因此醫(yī)療器械產(chǎn)品和初包材上的微粒污染也是需要受到控制的。

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下面具體列出了各法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于微粒污染的要求。

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醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄-植入性醫(yī)療器械/無菌醫(yī)療器械

2.5.2?植入性無菌醫(yī)療器械的初包裝材料應(yīng)當(dāng)適用于所用的滅菌過程或無菌加工的包裝要求，并執(zhí)行相應(yīng)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，確保在包裝、運(yùn)輸、貯存和使用時不會對產(chǎn)品造成污染。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量要求確定所采購初包裝材料的初始污染菌和微粒污染可接受水平并形成文件，按照文件要求對采購的初包裝材料進(jìn)行進(jìn)貨檢驗(yàn)并保持相關(guān)記錄。

2.7.4??應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量要求確定產(chǎn)品的初始污染菌和微粒污染的控制水平并形成文件，明確中間品的存儲環(huán)境要求和存放時間，按文件要求定期檢測并保持相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)定期對檢測記錄進(jìn)行匯總和趨勢分析。

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ISO 13485: 2016

For sterile medical devices, the organization shall document requirements for control of contamination with microorganisms or?particulate matter?and maintain the requiredcleanliness during assembly or packaging processes.

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檢測方法

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目前行業(yè)內(nèi)現(xiàn)有一些關(guān)于一次性產(chǎn)品和注射液的微粒污染檢測標(biāo)準(zhǔn)，匯總?cè)缦?。www.gjlad.com

• 對于一次性使用的輸液器等血路產(chǎn)品，國家有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了采用沖洗內(nèi)腔液體通道表面，然后收集沖洗液中的粒子進(jìn)行薄膜過濾，并在顯微鏡下進(jìn)行檢測的方法，如GB 8368 2005?一次性使用輸液器?-?重力輸液式，GB19335-2003?一次性使用血路產(chǎn)品通用技術(shù)條件。

• 對于藥品注射液中的不溶性微粒檢測，中國藥典2015版?第四部通則0903?不溶性微粒檢查法和USP<788>Particulate matter in injections均規(guī)定采用顯微法或光阻法進(jìn)行檢測。其中顯微法是將注射液經(jīng)過薄膜過濾后，在顯微鏡下對薄膜上的微粒進(jìn)行計(jì)數(shù)；光阻法是當(dāng)液體中的微粒通過一窄小的檢測區(qū)時，與液體流向垂直的入射光由于被微粒阻擋而減弱，因此由傳感器輸出的信號降低，這種信號變化與微粒的截面積成正比，光阻法檢查不溶性微粒即依據(jù)此原理。除另有規(guī)定外，測定方法一般先采用光阻法，當(dāng)光阻法測定結(jié)果不符合規(guī)定時，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行復(fù)核或測定，并以顯微計(jì)數(shù)法的測定結(jié)果作為判定依據(jù)。

根據(jù)對以上標(biāo)準(zhǔn)的歸納總結(jié)，并結(jié)合行業(yè)內(nèi)的實(shí)際情況討論，推薦使用光阻法作為無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品和初包裝材料的微粒檢測方法。具體操作要點(diǎn)如下：

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在超凈工作臺環(huán)境下，采用超純水并經(jīng)過0.45μm的濾膜過濾后，得到浸提用水。根據(jù)ISO 10993-12中的推薦浸提比例3cm2/ml計(jì)算待測樣品表面積和浸提用水體積，其中初包材應(yīng)計(jì)算內(nèi)表面的面積。將待測樣品浸入浸提用水中或?qū)⒔嵊盟⑷氤醢闹?，采用合適的方法進(jìn)行振蕩（手動、超聲或搖床），使樣品和浸提用水充分接觸和混合。將得到的浸提液倒入取樣瓶中，靜置適當(dāng)時間脫氣后，置于微粒檢測儀的取樣器上，緩慢攪拌使溶液均勻，連續(xù)測試3次以上，每次取樣不少于5ml。棄去第一次數(shù)據(jù)，讀取后兩次測定的結(jié)果，計(jì)算平均值。

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接受標(biāo)準(zhǔn)

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由于不同的產(chǎn)品和初包材的表面積和大小各不相同，使得微粒污染的接受標(biāo)準(zhǔn)很難確定。現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定主要有以下幾種：

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GB 8368-2005一次性使用輸液器?-?重力輸液式

輸液器中的微粒數(shù)：

Na?= na1?* 0.1 + na2?* 0.2 + na3* 5

空白樣品中的微粒數(shù)：

Nb?= nb1?* 0.1 + nb2?* 0.2 + nb3* 5

污染指數(shù)：

N = Na?- Nb?≤?90

其中na1/ nb1是指25~50 μm的微粒數(shù)，na2/ nb2為51~100μm的微粒數(shù)，na3/nb3是>100 μm的微粒數(shù)。

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GB19335-2003?一次性使用血路產(chǎn)品通用技術(shù)條件

沖洗血路內(nèi)腔液體通道表面，收集沖洗液中的粒子。沖洗液體積為每平方厘米內(nèi)表面積1ml。

接受標(biāo)準(zhǔn)：15-25μm的微粒數(shù)不超過1個，大于25μm的微粒數(shù)不超過0.5個

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中國典藥2015版第四部通則0903?不溶性微粒檢查法

<100ml的供試品每份：≥10μm的微粒不超過6000粒；≥25μm的微粒不超過600粒

≥100ml的供試品：≥10μm的微粒不超過25/ml；≥25μm的微粒不超過3/ml

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USP <788>Particulate matter in injections

For solution volume ≤100ml:?

≥10μm, ≤ 6000/container;?

≥25μm, ≤ 600/ container;

For solution volume >100ml:?

≥10μm, ≤ 25/ml; ≥25μm, ≤ 3/ml.

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綜上看來，各個標(biāo)準(zhǔn)中對于接受標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)算方法和數(shù)值有很大差異，其中重力式輸液器的計(jì)算方法和其他標(biāo)準(zhǔn)均不相同；一次性使用血路產(chǎn)品的接受標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)嚴(yán)格，甚至嚴(yán)于藥典；中國藥典和美國藥典的標(biāo)準(zhǔn)完全相同。

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美國藥典由于其發(fā)展歷史悠久和不斷地更新和適應(yīng)行業(yè)變化，使得其具有較高的可靠性和權(quán)威性。因此，根據(jù)美國藥典的標(biāo)準(zhǔn)推薦使用下列方法來定義企業(yè)自身的接受標(biāo)準(zhǔn)：

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• 采用≥10μm和≥25μm兩個粒徑進(jìn)行度量，對產(chǎn)品和初包材進(jìn)行檢測；

• 對于大部分產(chǎn)品和初包材來說，建議使用個/ml的單位來檢測微粒水平；

• 鑒于微粒和微生物類似，對于不同的產(chǎn)品其微生物的影響和控制程度不同，因此國際標(biāo)準(zhǔn)中沒有給出微生物的接受限度，對于微粒污染可能也會保持同樣的做法。企業(yè)自身可以通過檢測各個規(guī)格產(chǎn)品和初包材樣品的歷史數(shù)據(jù)，進(jìn)行95%置信區(qū)間和95%可靠度的數(shù)據(jù)分析，設(shè)定相應(yīng)的UCL (upper control limit)?限值，使得95%的檢測數(shù)據(jù)都可以落入設(shè)定的限度中，通過這種方式來定義企業(yè)內(nèi)部的接受標(biāo)準(zhǔn)。?

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