●?前言

2019年5月南里奧格蘭德聯(lián)邦大學(xué)Moacir Wajner在Nature?Reviews?Neurology發(fā)表的題為 的綜述，綜合介紹了有機(jī)酸尿癥（OADs）的最新研究進(jìn)展，OADs作為罕見病，目前診斷通常是通過檢測尿液中的有機(jī)酸特征來實(shí)現(xiàn)，早診斷早干預(yù)對該病的治療尤為重要。

中文標(biāo)題：有機(jī)酸尿癥的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

綜述探究方向：有機(jī)酸尿癥

發(fā)表期刊：Nature reviews ?Neurology

影響因子：42.937

發(fā)表時間：2019年5月

發(fā)表單位：南里奧格蘭德聯(lián)邦大學(xué)

● 綜述背景

有機(jī)酸尿癥（OADs）是一種遺傳性神經(jīng)代謝疾病，主要由參與氨基酸降解的酶缺乏引起，導(dǎo)致有機(jī)酸在大腦和其他組織中積累。疾病表現(xiàn)通常發(fā)生在嬰兒期，患者主要表現(xiàn)為急性腦病，伴有危及生命的全身表現(xiàn)（經(jīng)典型OADs）或進(jìn)行性神經(jīng)癥狀（大腦型OADs），導(dǎo)致永久性大腦異常。一些OADs是可以治療的，早期診斷和治療的實(shí)施大大降低了OADs的死亡率和總體發(fā)病率。然而，基于目前的治療選擇的有限性，長期不可逆的腦和全身并發(fā)癥是常見的。在大多數(shù)OADs中，腦功能障礙的病理生理學(xué)尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究來開發(fā)新的治療策略。

本文綜述了目前對OADs的認(rèn)識，包括流行病學(xué)、短期和長期神經(jīng)和系統(tǒng)特征、診斷和預(yù)后，以及治療和病理生理學(xué)的最新進(jìn)展。這篇文章的目的是提醒神經(jīng)科醫(yī)生和相關(guān)健康專業(yè)人員注意神經(jīng)代謝疾病的重要性，并加強(qiáng)對導(dǎo)致神經(jīng)退行性后遺癥的破壞性因素研究。

● 綜述看點(diǎn)

(其中臨床診斷方法：尿液的GC-MS有機(jī)酸靶向代謝組學(xué)方法是有效的診斷措施)

●?綜述內(nèi)容

1.?OADs患病人群

到目前為止，已有超過65例OADs被發(fā)現(xiàn)，但它們在普通人群中的確切發(fā)病率尚不清楚，因?yàn)樗鼈兺ǔＭㄟ^選擇性（癥狀性）篩查進(jìn)行診斷，只有少數(shù)被納入新生兒篩查（NBS）計(jì)劃。盡管每種OAD都是個別罕見的，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，其累積頻率在普通人群中接近1/3000，但在阿拉伯人口中可能從1/740變化到歐洲、北美和亞洲人口中的1/14000-30000新生兒。實(shí)際患病率可能更高，因?yàn)榇罅炕颊弑徽`診或仍未確診。

2.?OADs臨床表現(xiàn)

OADs的臨床癥狀是特異性和非特異性的，OADs分為古典型和腦部亞型，發(fā)病時間從新生兒期或嬰兒期（早發(fā)）到成年（晚發(fā)）。古典型OADs通常表現(xiàn)為早發(fā)，以代謝失調(diào)（急性中毒）作為特征，伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)和全身臨床表現(xiàn)，而腦型OADs通常以進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特征，往往在兒童晚期、青春期或成年期表現(xiàn)出來。

3.?典型有機(jī)酸尿癥

經(jīng)典OADs的表型變異可歸因于多個因素，包括殘余酶活性、發(fā)病年齡、酶缺陷途徑、累積有毒內(nèi)源性代謝物（有機(jī)酸和衍生物）、血腦屏障（BBB）通透性，突變基因與其他修飾基因或環(huán)境的相互作用，以及表觀遺傳因素。

在生命的最初幾天或幾周內(nèi)，完全缺乏酶活性的患者會經(jīng)歷急性病發(fā)，類似于新生兒敗血癥或腦炎（早期嬰兒型），可歸因于神經(jīng)毒性有機(jī)酸或其?；o酶A酯的積累，并伴有中毒性腦病，通常會導(dǎo)致死亡。

獨(dú)立性甲基丙二酸尿癥

孤立性甲基丙二酸尿癥（MMAs）影響著五萬分之一的新生兒，是由L-甲基丙二酸變異酶活性完全或部分缺乏（分別為mut0和mut-亞型）、其輔助因子（5-腺苷鈷胺；cblA、cblB、cblC和cblD MMA亞型）的合成缺陷或甲基丙二酸外嵌酶缺乏引起的。MMA的診斷是基于在尿液中檢測到大量的甲基丙二酸和較少的3-羥基丙酸和甲基檸檬酸、醯基甘氨酸和丙酰甘氨酸，以及血液中的甘氨酸和丙酰肉堿。早期發(fā)現(xiàn)并通過限制蛋白質(zhì)和特定前體氨基酸的攝入進(jìn)行治療，再輔以左旋肉堿，是降低MMAs死亡率的常見治療措施。

丙酸血癥

丙酸血癥是由生物素依賴性的丙酸-CoA羧化酶缺乏引起的，估計(jì)每100000-150000個新生兒中就有一個受到影響。診斷的依據(jù)是尿液中3-羥基丙酸和甲基檸檬酸的含量高，在沒有甲基丙二酸的情況下，醯基甘氨酸和丙酰甘氨酸，以及血液中丙酰肉堿和甘氨酸的增加量。丙酸血癥的治療與MMAs相似，然而，這些干預(yù)措施往往無法預(yù)防永久性的神經(jīng)后遺癥。

異戊酸血癥

異戊酸血癥（IVA）是由異戊酰CoA脫氫酶缺乏引起的，導(dǎo)致異戊酸、3-羥基異戊酸和異戊酰甘氨酸的積累。診斷的依據(jù)是尿液中主要是異戊酰甘氨酸的高排泄量，但也包括3-羥基異戊酸和異戊酰肉堿的高血液水平。通過NBS進(jìn)行無癥狀診斷，然后及時治療，可以大大改善IVA患者的長期身體和神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后，突出了早期診斷的價值。

4.?腦有機(jī)酸尿癥

患有腦部OADs的人通常有晚期發(fā)病的表現(xiàn)（兒童期或成年期），其特點(diǎn)是完全或主要是進(jìn)行性神經(jīng)癥狀和不可逆的嚴(yán)重腦成像改變。大腦OADs經(jīng)常出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括精神運(yùn)動和語言遲緩、智力障礙、癲癇發(fā)作、肌肉張力過低或過強(qiáng)、肌張力障礙、舞蹈癥、痙攣、共濟(jì)失調(diào)和巨頭癥。未經(jīng)治療的戊二酸血癥I型（GA1）可發(fā)生代謝失調(diào)并伴有急性紋狀體變性，而D-2-羥基戊二酸尿癥II型（D2HGA2）則可觀察到急性心肌病的發(fā)生。

戊二酸血癥Ⅰ型

GA1是由谷氨酰-CoA脫氫酶嚴(yán)重缺乏引起的，估計(jì)發(fā)病率為每30000-100000名新生兒中有1人。這種疾病的生化特征是谷氨酸和3-羥基谷氨酸（3OHGA）在所有組織中積累，但主要是在大腦中積累。根據(jù)尿液中戊二酸的排泄情況，有兩種生化表型，即高排泄者和低排泄者。將GA1納入NBS計(jì)劃后，可以進(jìn)行無癥狀診斷和早期治療，這表明89%的患者可以防止腦病發(fā)作和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。

D-2-羥基戊二酸尿癥

2HGA1和D2HGA2是罕見的神經(jīng)代謝性疾病，分別由編碼D-2-羥基戊二酸脫氫酶和異檸檬酸脫氫酶2的基因突變引起。這兩種類型都會導(dǎo)致尿液、血漿、CSF，特別是大腦中的D-2-羥基戊二酸含量過高。D2HGA2的這種有機(jī)酸的濃度比D2HGA1的高得多。診斷的依據(jù)是檢測體液中D-2-羥基戊二酸的濃度升高。

L-2-羥基戊二酸尿癥

L-2-羥基戊二酸尿癥（L2HGA）是一種罕見的神經(jīng)代謝紊亂，由L-2-羥基戊二酸脫氫酶缺乏引起，其生化特征是L-2-羥基戊二酸的大量尿液排泄和組織積累，尤其是在大腦。診斷基于尿液、血漿和腦脊液中高濃度的L-2-羥基戊二酸。已經(jīng)報告了150多例L2HGA病例，但其在普通人群中的患病率仍然未知，這種疾病也沒有有效的治療方法。

卡納文病

卡納文病，又稱海綿狀腦變性，是一種毀滅性的白質(zhì)腦病，由天冬氨酸酶缺乏引起，導(dǎo)致大腦、腦脊液、血漿和尿液中的N-乙酰天門冬氨酸（NAA）含量很高。診斷的依據(jù)是檢測尿液中NAA濃度的升高。然而，NAA水平在青少年變體中可能只是輕微增加，所以需要對天冬氨酸酶（ASPA）基因進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測以確認(rèn)診斷。

乙基丙二酸腦病

乙基丙二酸腦病，又稱ETHE1缺乏癥，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，具有破壞性，而且總是致命的神經(jīng)代謝疾病。該病是由ETHE1基因的致病變體引起的，該基因編碼的線粒體硫磺二氧酶參與硫化物的分解。這些變體導(dǎo)致硫化氫及其副產(chǎn)品硫代硫酸的積累，主要在肝臟、大腦和結(jié)腸粘膜。診斷乙基丙二酸腦病的依據(jù)是在尿液或血液中檢測到大量的蓄積化合物，并可通過酶活性測定或突變分析加以證實(shí)。最近開發(fā)的一種療法包括限制含硫氨基酸的飲食，聯(lián)合長期使用N-乙酰半胱氨酸和甲硝唑，以及在代謝失調(diào)的急性發(fā)作期進(jìn)行血液透析。此外，一些病人可能從肝臟移植中受益。

5.?長期的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

受OADs影響的病人通常會出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的長期并發(fā)癥，如智力障礙、抽搐、運(yùn)動障礙（肌張力障礙、舞蹈癥、痙攣或共濟(jì)失調(diào)）、癲癇以及行為或精神問題，這些問題可能通過早期治療得到部分預(yù)防，或者在極少數(shù)情況下完全預(yù)防?；咨窠?jīng)節(jié)的急性水腫和損傷常見于各種早發(fā)的經(jīng)典OADs和GA1的腦病危機(jī)期間或之后，表明由于累積的有機(jī)酸濃度升高而導(dǎo)致嚴(yán)重中毒。在MMAs、丙酸血癥和IVA中，積累的有機(jī)酸水平與臨床和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在典型的OADs患者中，發(fā)病年齡早和臨床表現(xiàn)嚴(yán)重通常與神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后差有關(guān)，而發(fā)病時間晚與預(yù)后好有關(guān)。

6.臨床診斷

圖1概述了OADs的診斷方法。經(jīng)典和腦部OAD的生化診斷的方法是通過氣相色譜耦合質(zhì)譜法（GC-MS）進(jìn)行尿液有機(jī)酸測定。通過氣相色譜-質(zhì)譜法鑒定高量的尿液有機(jī)酸的特征性特征，可以實(shí)現(xiàn)明確的診斷。

圖1 | 有機(jī)酸尿癥診斷流程

7.當(dāng)前和未來的治療方法

目前對經(jīng)典OAD的治療方法可以大大降低死亡率和總體發(fā)病率，但在大多數(shù)情況下不能完全防止長期并發(fā)癥，特別是神經(jīng)系統(tǒng)的后果。除GA1外，對腦部OADs的治療是有限的或不存在的。

一般治療策略大多是控制飲食營養(yǎng)攝入，通過天然蛋白質(zhì)以及微量元素、碳水化合物和脂肪提供所需但不過分的必需氨基酸，對于維持正常的血漿氨基酸比例和受影響患者的新陳代謝至關(guān)重要。

在感染引發(fā)的代謝失調(diào)的急性危機(jī)中，必須迅速開出抗生素，用大劑量靜脈注射葡萄糖治療低血糖，用碳酸氫鈉治療代謝性酸中毒，用N-氨丙基谷氨酸鈉、苯甲酸鈉和苯丁酸鈉治療高氨血癥。

未來的策略可能包括酶或其他化合物的鞘內(nèi)給藥，以及在神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)生酶促阻塞的情況下使用伴侶來嘗試減少有毒有機(jī)酸的腦積聚。

8.腦損傷的病理生理學(xué)

由積累的有機(jī)酸及其可能的CoA酯引起的細(xì)胞內(nèi)毒性的多種相互作用和協(xié)同機(jī)制與OAD腦損傷的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。有機(jī)酸的神經(jīng)毒性作用反映在血漿有機(jī)酸水平與 MMA、丙酸血癥和 IV A 的長期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果之間的正相關(guān)性。圖2和方框5總結(jié)了推測的導(dǎo)致OAD神經(jīng)病理學(xué)的主要機(jī)制?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，古典OAD和腦OAD的大部分腦損傷的基本機(jī)制是相似的（圖2）。在腦部OADs中，酸性化合物，特別是二羧酸鹽和?；?CoA酯前體的局部產(chǎn)生和夾帶，可能導(dǎo)致這些化合物在大腦中的積累，引起毒性作用，導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)變性。在經(jīng)典的OADs中，有機(jī)酸必須從循環(huán)中滲透到大腦中才能發(fā)揮其毒性，盡管在這一組的一些疾病中，包括MMAs、丙酸血癥和HMGCL缺乏癥，腦內(nèi)合成和夾帶有機(jī)酸已被提議參與腦損傷。

圖2 | 有機(jī)酸尿癥腦損傷的病理機(jī)制

9.結(jié)論與展望

OADs在普通人群中的發(fā)病率很低，根據(jù)檢測尿液中有機(jī)酸和甘氨酸酯以及血液中?；鈮A濃度的升高進(jìn)行及時診斷，并對這些疾病進(jìn)行早期治療，對于防止死亡和降低總體發(fā)病率是非常重要的。因此，神經(jīng)科醫(yī)生和兒科醫(yī)生需要了解這些罕見的疾病，以便能夠早期識別受影響的病人。

由于診斷和治療的改進(jìn)，越來越多的OADs患者進(jìn)入成人期。然而，盡管我們對疾病過程的理解有了很大的進(jìn)步，但OADs患者常常出現(xiàn)多種腦部和腦外并發(fā)癥，值得特別關(guān)注。因此，有必要進(jìn)一步了解OAD的病理生理學(xué)，清楚大腦細(xì)胞內(nèi)過程的改變，以便制定新的策略來預(yù)防或減輕疾病的發(fā)展，改善神經(jīng)系統(tǒng)。由于這些疾病的罕見性，需要對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行合作的基礎(chǔ)和臨床研究，并進(jìn)行國際臨床試驗(yàn)，以提供基于證據(jù)的新型和有效的方法。

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文末看點(diǎn)｜lu

mingbio

為什么會主要選擇尿液作為有機(jī)酸代謝組檢測的樣本呢？

北京師范大學(xué)高友鶴教授自20世紀(jì)初回國以來一直致力于尿液領(lǐng)域生理機(jī)理的研究，他曾經(jīng)說到：”在醫(yī)學(xué)里邊，不讓大家生病最重要的是早診斷早治療。但目前，我們對診斷的時間與準(zhǔn)確度都不夠滿意，否則現(xiàn)在的疾病都能更好的控制住，尿液是更好的早期診斷方法，比血液要好很多?！?/p>

有機(jī)酸代謝組學(xué)可以用在哪些研究呢？

疾病標(biāo)志物篩選

病因與病理機(jī)制探究
疾病復(fù)發(fā)診斷
臨床療效評價
藥物毒理學(xué)評價
新生兒篩查/遺傳病篩查前研究（本篇綜述大量闡述了有機(jī)酸代謝物在新生兒篩查中的研究）

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