當(dāng)你逐漸衰老，你會(huì)嘗試去干預(yù)它的進(jìn)程嗎？古往今來，“老了但不服老”的人不在少數(shù)，即使兵臨城下毫不慌張的帝王將相，到老來也免不了想法要延年益壽，甚至長生不老。

圖注：影視劇中提及延年益壽、長生不老的片段

人人都希望能找到行之有效的衰老干預(yù)措施，從而永葆青春，但在衰老機(jī)制被更明確之前，似乎并不容易到達(dá)，我們還需要與衰老再靠近一點(diǎn)，我們究竟為何會(huì)衰老？

關(guān)于這一似乎要追到盤古開天辟地才能有答案的問題，得益于多年來衰老領(lǐng)域?qū)W者們孜孜不倦的探索，已初見眉目。早先，時(shí)光派特意分類整理了這些衰老理論，以饗讀者。通過下方脈絡(luò)框架圖我們先來回顧一二：

圖注：經(jīng)典的衰老理論

上述理論固然堪稱經(jīng)典，但歷史發(fā)展?jié)L滾向前，衰老理論同樣生生不息，即便經(jīng)典也可能更新迭代。今日，我們將為大家介紹，近期衰老領(lǐng)域涌現(xiàn)的重磅全新理論，其中有些理論顛覆認(rèn)知，與舊理論碰撞出激烈的火花。

如臨大敵，DNA突變不得了？

衰老：那倒也不是

一直以來，可發(fā)生在生物體全生命周期的體細(xì)胞突變過程，被認(rèn)為加重了細(xì)胞代謝負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致廣泛的功能障礙[1]，以至于經(jīng)典的突變積累理論認(rèn)為：“有害的晚期突變?cè)谌巳褐蟹e累，并最終導(dǎo)致病理（癌癥）和衰老”。

就是這樣一個(gè)看起來“順理成章”的理論，在不斷發(fā)展中也受到了挑戰(zhàn)。2021年9月，一項(xiàng)發(fā)表于遺傳學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊Nature Genetics的研究指出，體細(xì)胞基因突變積累的確提升了癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)，但并不是導(dǎo)致衰老的原因[2]。

研究以攜帶POLE或POLD1突變基因個(gè)體為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)相比非攜帶人群，試驗(yàn)組人群腸道、皮膚上皮細(xì)胞、血液等多組織的全基因組突變比例更高，更易誘發(fā)早發(fā)性結(jié)直腸和子宮內(nèi)膜腫瘤，并且這些大量的體細(xì)胞DNA突變?cè)谏缙谂咛ルA段就已存在。

然而，進(jìn)一步研究卻發(fā)現(xiàn)，高體細(xì)胞突變率卻似乎沒有影響到受試者的衰老狀況，受試者們的端粒縮短速率與壽命長度，并未表現(xiàn)與正常個(gè)體的差異，也就是說，體細(xì)胞突變積累可能沒有直接影響衰老的進(jìn)程。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

全文向我們傳達(dá)了這樣一個(gè)觀點(diǎn)：突變的積累促進(jìn)了癌癥的發(fā)展，但不會(huì)改變機(jī)體的衰老狀況。然而，大量研究已經(jīng)反復(fù)證明，細(xì)胞癌變后會(huì)形成獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，而衰老細(xì)胞又會(huì)釋放如SASP（衰老相關(guān)分泌表型），最終加速機(jī)體的全面衰老[3]。僅從該點(diǎn)出發(fā)，本文的這一結(jié)論便站不住腳。同時(shí)，評(píng)估機(jī)體衰老程度應(yīng)從系統(tǒng)性角度出發(fā)，僅依靠端粒與絕對(duì)壽命長度還遠(yuǎn)不足夠，加之本文極為有限的樣本數(shù)量（14名受試者），在筆者看來，該理論的驗(yàn)證之路才剛剛開始。

亡羊補(bǔ)牢是根本？

更好的DNA損傷修復(fù)能力

竟是長壽物種法寶

除了人類之外，自然界中不乏長壽的哺乳動(dòng)物，如可活200歲的露脊鯨、換算成人類壽命能快到300歲的蝙蝠。為了能偷學(xué)其一二，人類對(duì)這些長壽動(dòng)物的探索從未停止，不少學(xué)者認(rèn)為它們的分子損傷積累速度更慢，表觀遺傳標(biāo)記更加穩(wěn)定，同時(shí)還可能有著與天俱來的長壽基因加持[4]。

“防范未然”，一度是人們心中長壽動(dòng)物的制勝法寶，但隨著研究的深入，似乎情況不見得一定是這樣。2021年10月，一篇發(fā)表于國際頂級(jí)雜志Science Advances的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，相比短命動(dòng)物，長壽動(dòng)物能夠更及時(shí)、準(zhǔn)確修復(fù)體內(nèi)DNA損傷[5]。未曾想長壽動(dòng)物的延壽秘訣竟然是“亡羊補(bǔ)牢，為時(shí)未晚”。

此次試驗(yàn)中，除了人類，研究人員還選擇了其他四種壽命差異較大的嚙齒動(dòng)物，分別是小鼠、豚鼠、盲鼴鼠和裸鼴鼠（熟悉了！這不是那個(gè)丑丑的長壽明星）。在自然狀態(tài)或誘導(dǎo)劑（博來霉素，一種抗癌藥）存在下，分析上述物種肺部成纖維細(xì)胞的基因突變情況。

結(jié)果顯示，無論何種情況下，擁有長壽命的生物（人與裸鼴鼠）比短壽命物種（如小鼠）的體細(xì)胞突變積累都要顯著更少，長壽物種可能通過調(diào)控體內(nèi)DNA修復(fù)酶的活性，更及時(shí)有效地修復(fù)受損基因，從而擁有更強(qiáng)的維持基因組穩(wěn)定性的能力。

圖注：自然狀況（左二）和誘導(dǎo)劑存在（右一），不同物種體細(xì)胞突變頻率的差異

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

研究結(jié)果直截了當(dāng)，將生物體壽命長度與體細(xì)胞突變頻率緊密關(guān)聯(lián)，推測(cè)長壽物種能更好修復(fù)自身DNA損傷，但仔細(xì)推敲，其中的鏈條似乎并不那么嚴(yán)謹(jǐn)，呈現(xiàn)出基因突變頻率低的最終結(jié)果，既可能是“突變就是少”，也可能因“突變后能立即修復(fù)”。研究若能進(jìn)一步展示DNA受損前后上下游關(guān)聯(lián)過程的變化，才能科學(xué)下結(jié)論說長壽物種有更強(qiáng)的修復(fù)能力。

并且，筆者還關(guān)注到，這項(xiàng)研究的一切前提都是基于——“DNA mutations in somatic cells have been implicated in the causation of aging”（體細(xì)胞中DNA突變與衰老有關(guān)），再對(duì)比下今日分享的第一項(xiàng)新理論……一個(gè)是Nature子刊，一個(gè)是Science子刊，真的好熱鬧。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)研究邁向新紀(jì)元！

衰老的根源緣是核糖體？

“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失”作為經(jīng)典的九大衰老標(biāo)識(shí)之一，一直為人津津樂道，但其中很多底層機(jī)制至今尚不明確，就比如，生物體內(nèi)明明存在完善的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，可以合理調(diào)控蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)速率，那為何隨著衰老，蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)還是會(huì)逐步喪失呢？

這一疑惑，終于在2022開年有了初步解答。2022年1月，來自斯坦福大學(xué)的研究人員宣布，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞走向衰老，蛋白質(zhì)合成的“前序環(huán)節(jié)”核糖體翻譯過程的暫停頻次將增加，使得核糖體之間碰撞加劇及新生多肽聚集，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失，該研究發(fā)表于科學(xué)界頂級(jí)雜志Nature正刊[6]。

借助核糖體圖譜技術(shù)，研究人員們清晰、準(zhǔn)確定位了翻譯過程中核糖體在mRNA上的移動(dòng)（注：mRNA即信使RNA，與核DNA鏈互補(bǔ)，在細(xì)胞核內(nèi)合成加工后經(jīng)核孔轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，用于蛋白質(zhì)合成模板），發(fā)現(xiàn)在衰老細(xì)胞中，核糖體周期性的“卡頓”觸發(fā)了核糖體相關(guān)質(zhì)量控制（RQC），加劇了多肽鏈的錯(cuò)誤折疊，而蛋白質(zhì)“最脆弱”的時(shí)刻，恰恰是多肽鏈的合成初期。

試驗(yàn)中，老年野生型線蟲因年齡依賴性的核糖體暫停，誘發(fā)了體內(nèi)蛋白質(zhì)平衡崩潰，而相比之下，那些長壽的酵母突變體，體內(nèi)核糖體暫停頻率明顯減少，新生多肽的合成過程幾乎不受影響。

圖注：突變型長壽酵母中，因衰老導(dǎo)致的核糖體暫停與多肽鏈異常堆積得到顯著緩解

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

“正主”一出，不同凡響。毫無疑問，這項(xiàng)研究已經(jīng)帶領(lǐng)人們走向了一個(gè)全新的研究視角，從衰老相關(guān)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡的表象，邁入了更微觀的核糖體年齡依賴性損傷，追溯到起源的機(jī)制性研究，必將為最終揭示生物體衰老過程中蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)變化帶來重大突破，筆者期待，下一步，這一重大的開創(chuàng)性成果能在更多模式生物中得到驗(yàn)證。

線粒體抗衰新通路，

“少吃”蛋白的奇跡

抗衰老領(lǐng)域靶向線粒體的研究百花齊放，不少臨床試驗(yàn)也在如火如荼開展，根據(jù)Longevity.Technology數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2021年，在多家長壽公司進(jìn)行的相關(guān)試驗(yàn)中，38%的試驗(yàn)均選擇“線粒體障礙”作為下一攀登高峰，比例位居第一[7]。學(xué)術(shù)研究與行業(yè)轉(zhuǎn)化紛紛看好，“動(dòng)力工廠”線粒體的抗衰未來值得期待。

以往研究中，當(dāng)探討靶向線粒體如何實(shí)現(xiàn)衰老干預(yù)時(shí)，我們大多希望某一物質(zhì)能夠促進(jìn)線粒體生化代謝過程（老當(dāng)益壯），或者更加直截了當(dāng)，誘導(dǎo)線粒體自噬，重新生成更多、結(jié)構(gòu)功能更完善的新線粒體（以舊換新），線粒體們常年加班、疲于奔命。

而2022年2月發(fā)表于Nature Communication的這項(xiàng)線粒體抗衰新研究卻發(fā)現(xiàn)，抑制線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)輸入系統(tǒng)，讓它適時(shí)“放松一些”，能夠重塑線粒體代謝過程，達(dá)到延長生物體壽命的目的[8]。針對(duì)這一全新視角，早前筆者已另書一文與讀者們交流，可點(diǎn)擊回顧：靶向線粒體抗衰新機(jī)制！抑制蛋白質(zhì)輸入系統(tǒng)，可誘導(dǎo)代謝重編程與絲氨酸合成，另辟蹊徑助力長壽

寫于文末

今日我們大談特談的衰老理論，的確容易讓人產(chǎn)生“夢(mèng)回高中數(shù)理化課堂”之感，對(duì)于大多數(shù)人而言，不實(shí)用，太遙遠(yuǎn)，但只有依靠這些云里霧里的理論、機(jī)制，未來我們才可能徹底回答“我們?yōu)楹嗡ダ稀边@一終極難題。推文中與大家分享這些全新衰老理論，就筆者思來，部分開天辟地新突破，部分持保留意見、靜待佳音，但這并不妨礙我們?nèi)フ菇涣鳌⑻接懰鼈?，從不同衰老理論出發(fā)，看似不同的抗衰研究，也許會(huì)在不久的未來于同一條路上相遇。

歡迎大家在評(píng)論區(qū)留言與我們討論，今天的這些衰老新理論，你更pick誰？

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！