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代謝異常是腫瘤的重要特征之一。近年來(lái)腫瘤代謝領(lǐng)域的快速發(fā)展極大地拓展了人們對(duì)代謝重編程和腫瘤發(fā)生發(fā)展的認(rèn)知。關(guān)鍵的生理/病理過(guò)程，例如外界刺激、致癌信號(hào)等，通過(guò)調(diào)節(jié)代謝酶的經(jīng)典功能滿足細(xì)胞的代謝需求。這些代謝酶除了它們既定的作用外，還具有支持惡性轉(zhuǎn)化的非經(jīng)典功能（non-canonical function/moonlighting function）。深入了解代謝酶的非經(jīng)典功能將拓寬人們對(duì)腫瘤代謝領(lǐng)域的理解，并揭示癌癥治療的新靶點(diǎn)。

近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)張華鳳課題組和高平課題組（現(xiàn)華南理工大學(xué)）在Nature Cancer 雜志在線發(fā)表題為ENO1 suppresses cancer cell ferroptosis by degrading the mRNA of iron regulatory protein 1 的最新研究成果，報(bào)道了ENO1作為RNA結(jié)合蛋白降解mRNA的機(jī)制，闡明了ENO1結(jié)合并降解鐵調(diào)蛋白（Ironregulatoryprotein 1，IRP1）基因的mRNA，從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鐵離子的代謝穩(wěn)態(tài)，影響鐵死亡而促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展，為治療肝癌相關(guān)疾病提供了潛在的新靶點(diǎn)。

本研究中，作者首先發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中高表達(dá)的ENO1可以作為RNA結(jié)合蛋白（RNA binding protein, RBP）發(fā)揮作用，通過(guò)將ENO1調(diào)控的RNA-seq數(shù)據(jù)與發(fā)表的CLIP-Seq數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)分析，并結(jié)合肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中相關(guān)基因的表達(dá)情況，作者將目光進(jìn)一步鎖定在鐵調(diào)蛋白IRP1基因上。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ENO1蛋白結(jié)合IRP1 mRNA，并通過(guò)招募RNA降解因子CNOT6促進(jìn)IRP1 mRNA的降解，結(jié)合前人關(guān)于ENO1在原核生物中降解RNA的發(fā)現(xiàn)，我們的研究結(jié)果揭示了ENO1功能在物種間的保守性。IRP1在線粒體鐵代謝的穩(wěn)態(tài)調(diào)控及肝臟生理功能中發(fā)揮重要作用，但是IRP1與線粒體之間的調(diào)控在腫瘤中的作用并不清楚。進(jìn)一步分析線粒體內(nèi)鐵代謝相關(guān)蛋白，作者發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)將鐵從細(xì)胞質(zhì)運(yùn)送到線粒體內(nèi)的通道蛋白Mfrn1受到IRP1的顯著上調(diào)。利用體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞以及敲除小鼠誘導(dǎo)的肝癌模型體系，作者進(jìn)行了系列實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證明了IRP1和Mfrn1在肝癌中作為抑癌因子發(fā)揮作用。機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，ENO1通過(guò)1RP1和Mfrn1影響過(guò)氧化脂質(zhì)的累積和鐵死亡過(guò)程，從而影響腫瘤細(xì)胞增殖，揭示了肝癌細(xì)胞中ENO1/IRP1/Mfrn1調(diào)控軸與鐵死亡之間的潛在聯(lián)系。臨床病人樣本分析表明，IRP1和Mfrn1在肝癌中呈低表達(dá)趨勢(shì)，且IRP1和Mfrn1表達(dá)越低的病人其生存預(yù)后越不理想。綜上，本研究闡明了代謝酶ENO1結(jié)合并降解RNA的新功能，結(jié)合其在原核生物中降解RNA的前人發(fā)現(xiàn)，揭示了ENO1在RNA降解功能上的保守性；同時(shí)本研究解析了ENO1/IRP1/Mfrn1調(diào)控軸在腫瘤中的作用，揭示了腫瘤發(fā)病的新機(jī)制，為肝癌等相關(guān)疾病的治療提供了潛在新靶點(diǎn)。

模式圖：代謝酶ENO1通過(guò)發(fā)揮RNA結(jié)合功能抑制鐵死亡而促進(jìn)肝癌

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的張通博士和華南理工大學(xué)的孫林沖副研究員為論文的共同第一作者，張華鳳教授和高平教授為論文的共同通訊作者。研究工作得到了中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院周榮斌教授，地球和空間科學(xué)學(xué)院黃方教授，中國(guó)科大第一附屬醫(yī)院莢衛(wèi)東教授以及安徽醫(yī)科大學(xué)蔡永萍副教授的大力幫助，并得到了來(lái)自中科院、國(guó)家基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)等部門的基金支持。

原文鏈接: https://www.nature.com/articles/s43018-021-00299-1

(生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部)