不知道大家平時(shí)有沒有注意到，身邊總有那么一兩個(gè)認(rèn)識(shí)的老人，似乎百病不侵，從不感冒咳嗽，而他本人又沒有怎么特別關(guān)注自身的身體健康。

一直以來，這種“老而彌堅(jiān)”的現(xiàn)象都被科學(xué)家們認(rèn)為與人體免疫力相關(guān)，但是卻又無法闡釋其中具體的機(jī)制，畢竟按照常識(shí)，免疫力應(yīng)該會(huì)隨著人的衰老逐漸下降嘛。

近日，得克薩斯大學(xué)圣安東尼奧健康科學(xué)中心Sunil K, Ahuja教授的團(tuán)隊(duì)在著名雜志 nature communications上發(fā)表了文章Immune resilience despite inflammatory stress promotes longevity and favorable health outcomes including resistance to infection，提出了免疫彈性（immune resilience，IR）這一概念 [1]，并指出該免疫指標(biāo)通過外周血就可以測定，為“老而彌堅(jiān)”這一謎團(tuán)提供了可能的解釋。

接下來，就由派派帶領(lǐng)大家一起，認(rèn)識(shí)一下這位免疫指標(biāo)“新朋友”吧！

事實(shí)上，科學(xué)家們早就注意到，不同人類個(gè)體在壽命以及對傳染病的易感性等方面都表現(xiàn)出了巨大的差異。對此，科學(xué)家們猜測，這可能是由于某種免疫性狀的差異導(dǎo)致的。而過去對人類免疫系統(tǒng)的研究成果也表明，人體免疫機(jī)制的進(jìn)化可能是基于外界環(huán)境或物質(zhì)造成的炎癥威脅所進(jìn)行的 [2]。

在此基礎(chǔ)上，本文的研究團(tuán)隊(duì)從人體對炎癥的反應(yīng)入手，提出一種全新的免疫特征：免疫彈性（immune resilience，IR），定義為保持和/或快速恢復(fù)免疫功能的能力。而人群中則存在兩種不同的免疫彈性表型，即容易保持并快速恢復(fù)免疫功能的表型和不容易保持并快速恢復(fù)的表型。

免疫彈性較好的人往往具備對感染的良好抵抗、較低的衰老導(dǎo)致的多種疾病負(fù)擔(dān)，以及長壽等優(yōu)勢。

簡單地說，免疫彈性這個(gè)概念將人體的免疫系統(tǒng)比作了一條橡皮筋，在受到外界的感染壓力時(shí)，這根橡皮筋會(huì)被拉長，而在感染結(jié)束之后，這條橡皮筋又會(huì)回縮到原本的狀態(tài)。

然而，并不是每一條橡皮筋在每次拉長之后都可以完全回縮到原本的狀態(tài)，隨著拉伸次數(shù)、幅度的增加，橡皮筋的彈性也會(huì)越來越差，表現(xiàn)在人體上就是免疫狀態(tài)不能恢復(fù)到感染之前的水平。

這個(gè)時(shí)候，個(gè)體免疫彈性的強(qiáng)度，就會(huì)決定免疫系統(tǒng)面對外界感染壓力的時(shí)候，會(huì)做出多么激烈的應(yīng)答，免疫力和炎癥水平可以多快恢復(fù)到感染前的水平，以及可以承受多少次感染而不會(huì)導(dǎo)致非感染狀態(tài)下的免疫能力下降。

為了測試免疫彈性這一概念的可靠性，研究團(tuán)隊(duì)在過去的四項(xiàng)隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行了整合性研究，一共分為了四個(gè)階段，基于免疫彈性監(jiān)測使用的兩個(gè)指標(biāo)（IHGs，免疫健康等級，和SAS-A/MAS-1，生存與死亡轉(zhuǎn)錄組表達(dá)特征，關(guān)于這兩個(gè)指標(biāo)的具體信息，我們在Part 03會(huì)進(jìn)一步說明）進(jìn)行了分析。

其中，階段一、二、四探究了IHGs在人群中的分布特征，階段三則對SAS-1/MAS-1在人群中的分布特征進(jìn)行了評估。

圖注：研究者們進(jìn)行了四個(gè)階段的研究，分別對IHGs和SAS-1/MAS-1在人群中的分布特征進(jìn)行了分析

為了更方便大家理解，派派把研究的結(jié)果進(jìn)行了一定的整合，下面就讓我們來具體看看這免疫彈性到底有些啥特點(diǎn)吧！

首先，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在人的一生中，免疫彈性的強(qiáng)度不是一直不變的，而是始終處于永恒的動(dòng)態(tài)變化之中，隨著年齡增長，較好的免疫彈性的出現(xiàn)率會(huì)逐漸下降，而較弱的免疫彈性的出現(xiàn)率則會(huì)逐漸上升。

但總體來說，人體還是更傾向于保持免疫彈性的最佳狀態(tài)，并且都會(huì)有重新恢復(fù)到最佳免疫彈性的傾向。

圖注：隨著年齡增長，最佳的免疫健康等級的占比逐漸下降，其他三個(gè)等級占比逐漸上升

更有趣的是，數(shù)據(jù)分析的結(jié)果還表明，雖然男性和女性的免疫健康狀態(tài)都會(huì)隨著年齡的增長走向不平衡，但是在同一年齡段中，女性擁有較好的免疫彈性的概率要比男性更大。相比女性，男性更有可能處于不平衡的免疫健康等級狀態(tài)。

圖注：在各個(gè)年齡段中，女性的免疫健康等級狀態(tài)總體都比男性要更平衡

對此，研究者們猜測這可能與女性的免疫進(jìn)化有關(guān)，畢竟在人類族群中，女性肩負(fù)著生育的重大職責(zé)，而免疫能力對于母體和胎兒的健康至關(guān)重要，因此，具備抵抗感染和過早死亡的免疫學(xué)特征的女性個(gè)體更容易在人類進(jìn)化的歷程中存活。這也為為什么我們常發(fā)現(xiàn)女性在長壽方面更具優(yōu)勢提供了可能的解釋 [5-7]。

此外，研究者們還分析了非人類靈長類動(dòng)物的數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，在年齡以及性別的分閉上，人類與非人類靈長類動(dòng)物的特征類似，但較弱的免疫健康等級在非人靈長類動(dòng)物發(fā)生率則較高，這可能歸因于不同物種間抗原暴露的類型和水平的差異?；蛟S，我們的祖先在過去所經(jīng)歷的那一次次炎癥都在增加人類族群的生存優(yōu)勢。

同時(shí)，在COVID-19感染患者、復(fù)發(fā)性皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者、早期HIV感染患者等多個(gè)人群中，研究者們發(fā)現(xiàn)，在控制了年齡的條件下，免疫彈性更好的患者的住院率（COVID-19患者）、復(fù)發(fā)率（復(fù)發(fā)性皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者）和疾病惡化程度（早期HIV感染者）都明顯要比免疫彈性較弱的患者更低。

此外，也有結(jié)果顯示，對于HIV患者，處于IHG-III或IHG-IV狀態(tài)還可能伴隨著認(rèn)知功能降低。這么一看，免疫彈性差的人，他們的身體簡直就像一棟破敗不堪的墻，漏風(fēng)“易推倒”。

不僅僅與疾病感染后的發(fā)展有關(guān)，通過對敗血癥患者、流感患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，免疫彈性還被證實(shí)可以用來預(yù)測感染患者以及老年人老化過程中的生存率（死亡率）。

在控制了年齡和性別后，與免疫彈性較強(qiáng)的患者相比，免疫彈性較弱的患者死亡的危險(xiǎn)性明顯更高。在老年人群中，類似的現(xiàn)象同樣被觀察到，這表明，免疫彈性狀態(tài)可能是壽命的獨(dú)立決定因素之一。

看到這里，想必很多讀者已經(jīng)非常好奇了，這所謂的免疫彈性，說的這么玄乎，那我們咋知道自己的這根橡皮筋“結(jié)不結(jié)實(shí)”呢？

放心，免疫彈性的檢測方法很簡單，作者們也在文中給出了十分詳盡的講解。

基于之前研究的成果 [3]，研究團(tuán)隊(duì)就開發(fā)了兩個(gè)基于外周血的免疫彈性監(jiān)測指標(biāo)，分別是免疫健康等級（Immune Health Grades，IHGs），以及預(yù)測生存或死亡的轉(zhuǎn)錄組（基因表達(dá)）特征（SAS-1和MAS-1）。沒錯(cuò)，兩個(gè)指標(biāo)都是采集外周血就可以進(jìn)行監(jiān)測的，可以說是很有明星抗衰檢測產(chǎn)品的潛力了。

免疫健康等級（IHGs）

第一個(gè)指標(biāo)是免疫健康等級（IHGs），被分為了四個(gè)等級，即IHG Ⅰ至Ⅳ，它是由CD4和CD8 T細(xì)胞的比率以及CD4+T細(xì)胞在指定的節(jié)點(diǎn)上的共同指數(shù)得出的，反映了CD8+和CD4+T細(xì)胞數(shù)量的相對比例（CD8與CD4都是細(xì)胞表面的糖蛋白分子，均與免疫系統(tǒng)殺死受感染細(xì)胞有關(guān)）。

也就是說，通過計(jì)算我們人體內(nèi)某些特定T細(xì)胞的相對分布情況，我們就可以得到一個(gè)直觀反映自身免疫健康水平的評分。

IHGs等級劃分主要看兩個(gè)指標(biāo)。一個(gè)是 CD4:CD8比值，以1為分界線。第二個(gè)指標(biāo)是CD+T細(xì)胞的濃度，以800個(gè)/立方毫米為分界線。

在四個(gè)IHGs等級中，IHG-I和IHG-II被認(rèn)為代表CD8-CD4平衡狀態(tài)，免疫健康處于較好狀態(tài)，具備抗感染以及長壽優(yōu)勢，而IHG-III和IHG-IV則被認(rèn)為代表CD8-CD4不平衡狀態(tài)。

圖注：IHG-I和IHG-II在有（IHG-I）或沒有（IHG-II）較高CD4+計(jì)數(shù)的情況下追蹤到相對較低的CD8+T細(xì)胞水平，而IHG-III和IHG-IV在有（IHG-III）或沒有（IHG-IV）較高CD4+計(jì)數(shù)的情況下追蹤到相對較高CD8+T細(xì)胞水平。

預(yù)測生存或死亡的轉(zhuǎn)錄組（基因表達(dá)）特征

第二個(gè)指標(biāo)是預(yù)測生存或死亡的轉(zhuǎn)錄組（基因表達(dá)）特征（SAS-1和MAS-1）。這一指標(biāo)的篩選提取是基于研究團(tuán)隊(duì)之前確定的與兩項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果（COVID-19感染人群以及沒有COVID-19感染的弗雷明漢心臟研究，F(xiàn)HS）相關(guān)的外周血轉(zhuǎn)錄組特征進(jìn)行的 [3]。在控制了年齡和性別后，研究團(tuán)隊(duì)分別提取了兩個(gè)隊(duì)列中對生存和死亡率預(yù)后最相關(guān)的特征。

研究者們通過與IMM-AGE基因的表達(dá)特征對比發(fā)現(xiàn) [4]，生存轉(zhuǎn)錄組特征的較高表達(dá)（SAS-1high）是高免疫能力狀態(tài)（IChigh）的反映，因?yàn)檫@一特征包括了免疫力相關(guān)的基因（如CCR7、IL7R）。死亡轉(zhuǎn)錄組特征的較高表達(dá)（MAS-1high）的較高表達(dá)則被認(rèn)為是高炎癥狀態(tài)IFhigh的反映，這一特征包括炎癥相關(guān)的基因（如C5AR1、MYD88）。

對MAS-1和SAS-1各自的兩種狀態(tài)進(jìn)行排列組合之后，我們就可以得到四種SAS-1/MAS-1的狀態(tài)，在本研究中，這四種狀態(tài)被用來指代免疫力與炎癥組合的四種狀態(tài)。其中SAS-1高（IChigh）和MAS-1低（IFlow）的組合具有最佳的長壽優(yōu)勢，所以也被認(rèn)為是最佳免疫彈性的指標(biāo)。

作者還指出，免疫彈性這一概念的提出可以為個(gè)性化醫(yī)療、促進(jìn)免疫健康的療法的開發(fā)和公共衛(wèi)生政策提供參考。

1. 免疫彈性指標(biāo)提供了一種衡量免疫健康的方法。如果免疫彈性較差的個(gè)體在早期就能被篩查出來，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)就可以給與他們及時(shí)的干預(yù)，提高他們對外界感染的警惕性。

   
   

2. 免疫彈性不同狀態(tài)在各個(gè)人口中的分布水平差異可能有助于為我們解釋病毒感染和癌癥等疾病的種族、民族和地理分布差異。對于免疫彈性平均狀態(tài)較差的人口地區(qū)，改善免疫彈性和降低復(fù)發(fā)性炎癥壓力的策略可以成為納入公共衛(wèi)生政策的高度優(yōu)先事項(xiàng)。

   
   

3. 對于具有次優(yōu)或非次優(yōu)免疫彈性的個(gè)體，我們有可能通過減少他們對傳染病、環(huán)境、行為和其他壓力因素的暴露而幫助他們重新獲得最佳的免疫彈性。這樣，當(dāng)下次疫情到來之時(shí)，或許他們的處境就不會(huì)那么的糟糕了。

可以說，本篇文章所提出的免疫彈性是一個(gè)相當(dāng)有趣且意義重大的概念，它為我們揭示了除去年齡以外的又一項(xiàng)與全人類的健康與壽命息息相關(guān)的影響因素。如果我們可以及時(shí)篩查免疫彈性較差的人群并給與對應(yīng)的干預(yù)措施，或許許多“英年早逝”的生命都可以得到挽救。

當(dāng)然，目前的研究結(jié)果還不能確定免疫彈性與人體免疫力本身以及免疫力相關(guān)的健康結(jié)果之間的確切因果關(guān)系，這就留待研究者們的進(jìn)一步探索啦。

在此之前，我們不妨拭目以待，或許在不久的哪一天，我們就都可以靠那么一管血液，得知自己的這根生命“橡皮筋”彈性如何呢。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)