T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)是器官移植遠期生存率低和誘導(dǎo)移植耐受困難的主要原因，通過干預(yù)T細(xì)胞的免疫檢查點分子（lmmunecheckpoint）信號調(diào)控T細(xì)胞的功能是目前免疫治療的熱點，然而通過調(diào)控T細(xì)胞內(nèi)源性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）表達干預(yù)排斥反應(yīng)尚缺乏生深入研究。

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來自華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的研究人員以CTLA-4的降解為切入點，探索調(diào)控異體反應(yīng)性T細(xì)胞功能的新策略，為干預(yù)排斥反應(yīng)和誘導(dǎo)移植耐受提高了新思路。

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研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞內(nèi)CTLA-4存在泛素化修飾，且其降解能被自噬溶酶體抑制劑氯阻斷而無法被MG132阻斷；IP/MS篩查發(fā)現(xiàn)泛素連接酶TRAF6（TNF receptor associated factor 6）能與之結(jié)合，且除TRAF6的T細(xì)胞CTLA-4的mRNA無明顯差異而蛋白水平顯著升高，闡明了TRAF6對CTLA-4的泛素化-降解調(diào)控機制。

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此外，體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)選擇性除T細(xì)胞TRAF6的心臟移植物生存期明顯延長，并研究發(fā)現(xiàn)TRAF6對異體反應(yīng)性T細(xì)胞功能和急性排斥反應(yīng)的調(diào)控作用。

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這些研究揭示了CTLA4轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的新機制及TRAF6/CTLA-4通路對T細(xì)胞功能的調(diào)控作用，為抑制排斥反應(yīng)和誘導(dǎo)耐受提供新思路。

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TRAF6 作為固有免疫信號通路中重要的E3素連接酶，廣泛參與包括TLR、RLR、NLR 等介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)過程。TRAF6 在廣泛的生理和病理過程以及在固有免疫、適應(yīng)性免疫、炎癥和組織穩(wěn)態(tài)等方面均發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。

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CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4；也稱為CD152）是免疫球蛋白家族的成員，在小鼠體內(nèi)是由Ctla-4基因編碼，在人體內(nèi)是由CTLA4基因編碼的一種跨膜蛋白，主要表達在活化T細(xì)胞表面，特別的是，它在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）中組成型表達。

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