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抑郁癥已成為影響人類生活的重大疾病之一，但其發(fā)病機制仍不清楚。其中，興奮性突觸的異常調(diào)節(jié)是近年來受到高度關(guān)注的假說之一。而應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁癥發(fā)病則是經(jīng)典假說之一。根據(jù)應(yīng)激假說，長期持續(xù)的高應(yīng)激狀態(tài)（如自然災(zāi)害、創(chuàng)傷后或長期處于高壓的生活狀態(tài)）導(dǎo)致的下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵機制。下丘腦是腦內(nèi)情感調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點。位于下丘腦室旁核的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的中樞驅(qū)動力。在腦內(nèi)所有的神經(jīng)元都接受興奮性或抑制性突觸調(diào)節(jié)，然而，CRH神經(jīng)元參與抑郁癥發(fā)病的突觸調(diào)節(jié)機制仍不清楚。

9月18日，中國科大周江寧研究組采用基因操作小鼠，結(jié)合行為學(xué)、腦片膜片鉗、化學(xué)遺傳學(xué)和在體光纖記錄等技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)：位于下丘腦室旁核的興奮性突觸后蛋白PSD-93在抑郁癥的發(fā)病中具有重要作用。相關(guān)成果以“PSD-93 up-regulates the synaptic activity of corticotropin-releasing hormone neurons in the paraventricular nucleus in depression”為題，在線發(fā)表于神經(jīng)病理學(xué)知名期刊Acta Neuropathologica。

該研究首先確認(rèn)了PSD-93與CRH存在共定位。接著采用病毒感染的方法操作CRH神經(jīng)元中PSD-93的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：過表達(dá)PSD-93能夠使小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，而降低PSD-93的表達(dá)水平能夠產(chǎn)生抗抑郁的效應(yīng)。為了探究PSD-93調(diào)節(jié)CRH神經(jīng)元活性的機制，采用膜片鉗的方法記錄神經(jīng)元的電活動，結(jié)果顯示：過表達(dá)PSD-93能夠增進(jìn)CRH神經(jīng)元的突觸傳遞活性，而降低PSD-93的表達(dá)水平則能夠減弱CRH神經(jīng)元的突觸活性。炎癥誘導(dǎo)的抑郁模型近年來被廣泛應(yīng)用，是研究抑郁癥發(fā)病的炎癥免疫假說的常用模型。在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型中，發(fā)現(xiàn)降低PSD-93的表達(dá)水平能夠減輕小鼠的抑郁樣行為。采用最新建立起來的活體監(jiān)測神經(jīng)遞質(zhì)釋放與受體結(jié)合的技術(shù)方法，發(fā)現(xiàn)脂多糖導(dǎo)致釋放到CRH神經(jīng)元的谷氨酸增加。利用熒光原位雜交（FISH）結(jié)合免疫熒光的方法，發(fā)現(xiàn)脂多糖激活小膠質(zhì)細(xì)胞并增加小膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酰胺酶的合成。采用化學(xué)遺傳學(xué)的方法激活小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的谷氨酸可能是導(dǎo)致抑郁狀態(tài)下CRH神經(jīng)元突觸傳遞增加的原因。最重要的是，在抑郁患者的死后人腦樣本中發(fā)現(xiàn)，PSD-93與下丘腦室旁核CRH共定位的細(xì)胞密度顯著增加。

該研究揭示下丘腦室旁核PSD-93在抑郁癥的發(fā)病中具有重要作用并探索了可能機制。PSD-93作為細(xì)胞膜相關(guān)鳥苷酸激酶家族的一個重要成員，在興奮性突觸后受體的錨定、位移以及信號傳導(dǎo)方面具有重要作用。上述發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對抑郁癥下丘腦興奮性突觸失調(diào)的神經(jīng)基礎(chǔ)的理解，為下丘腦-垂體-腎上腺軸在抑郁癥中的突觸調(diào)節(jié)提供了直接證據(jù)，并且推進(jìn)了抑郁癥發(fā)病中興奮性突觸假說、應(yīng)激假說和炎癥免疫假說的整合。

中國科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所熊志奇教授、荷蘭神經(jīng)科學(xué)研究所Dick Swaab教授對本項目也做出了突出貢獻(xiàn)。中國科大的秦新婭博士和單慶紅博士為論文共同第一作者，周江寧教授為通訊作者。該研究受中國國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)（B類）研究項目資助。

論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-021-02371-7

（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）