2023年鄭老師多門科研統(tǒng)計(jì)課程：多次直播，含孟德爾隨機(jī)化方法? ??

2022年12月8日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表一項(xiàng)研究：Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma。晚期黑色素瘤一線或二線治療中比較TIL和伊匹木單抗的多中心、開放標(biāo)簽、3期隨機(jī)試驗(yàn)，其結(jié)果表明TIL組患者無進(jìn)展生存期達(dá)到伊匹木單抗組的2倍以上。

一般來說，我一般建議，樣本量計(jì)算應(yīng)該按照主要結(jié)局的統(tǒng)計(jì)分析方法來進(jìn)行的，比如你說要開展兩組率的比較，那應(yīng)該基于率的比較計(jì)算。
這篇文章最后做了一個(gè)生存分析，但是樣本量計(jì)算方法是兩個(gè)率比較的樣本量算法，這樣是否可以呢？

摘要與主要結(jié)果

一、摘要

背景

免疫檢查點(diǎn)抑制劑和靶向療法顯著改善了晚期黑色素瘤患者的結(jié)局，但其中約一半患者無法持久獲益。使用腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的過繼細(xì)胞療法1～2期試驗(yàn)顯示出有前景的應(yīng)答，但目前缺乏確定TIL在晚期黑色素瘤治療中所發(fā)揮作用的3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

方法

在此項(xiàng)3期、多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，以1∶1的比例將不可切除的ⅢC或Ⅳ期黑色素瘤患者隨機(jī)分配接受TIL或抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4療法（伊匹木單抗，3 mg/kg）。輸注至少5×109?TIL之前，先進(jìn)行非清髓性、旨在清除淋巴細(xì)胞的化療（環(huán)磷酰胺+氟達(dá)拉濱），之后給予大劑量白介素2。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期。

結(jié)果

共計(jì)168例患者（86%患抗程序性死亡受體1療法難治性疾病）被分配接受TIL（84例患者）或伊匹木單抗（84例患者）。在意向性治療人群中，TIL組的中位無進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月（95%?CI，4.2～13.1），伊匹木單抗組為3.1個(gè)月（95%?CI，3.0～4.3）（進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比，0.50；95%?CI，0.35～0.72；P＜0.001）；兩組分別有49%（95%?CI，38～60）和21%（95%?CI，13～32）的患者達(dá)到客觀緩解。TIL組的中位總生存期為25.8個(gè)月（95%?CI，18.2至未達(dá)到），伊匹木單抗組為18.9個(gè)月（95%?CI，13.8～32.6）。TIL組所有患者和伊匹木單抗組57%的患者發(fā)生了3級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)不良事件；在TIL組中，這些事件主要為與化療相關(guān)的骨髓抑制。

結(jié)論

在晚期黑色素瘤患者中，接受TIL治療患者的無進(jìn)展生存期顯著超過接受伊匹木單抗治療的患者（由荷蘭癌癥學(xué)會(huì)[Dutch Cancer Society]等資助，在ClinicalTrials.gov注冊號(hào)為NCT02278887）。

二、研究結(jié)果

1.?從2014年9月至2022年3月，共計(jì)168例患者被隨機(jī)分配接受TIL（84例患者）或伊匹木單抗（84例患者）（意向性治療人群）（圖S2）。兩個(gè)治療組的基線特征平衡（表1）。168例患者中，共計(jì)149例（89%）在接受既往全身性治療后發(fā)生疾病進(jìn)展。在2022年6月9日數(shù)據(jù)截止時(shí)，總體中位隨訪時(shí)間為33.0個(gè)月。共計(jì)80例患者接受了TIL，82例患者接受了至少一次伊匹木單抗輸注。

2. 主要結(jié)局：在意向性治療人群中，根據(jù)RECIST?1.1版進(jìn)行的評估表明，TIL與無進(jìn)展生存期方面的顯著獲益相關(guān)，TIL組的中位無進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月（95%?CI，4.2～13.1），而伊匹木單抗組為3.1個(gè)月（95%?CI，3.0～4.3）（進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比，0.50；95%?CI，0.35～0.72；未加權(quán)分層時(shí)序檢驗(yàn)的P＜0.001）（圖1）。
TIL組的6個(gè)月無進(jìn)展生存率為52.7%（95%?CI，42.9～64.7），伊匹木單抗組為21.4%（95%?CI，14.2～32.2）。TIL超過伊匹木單抗的獲益在預(yù)設(shè)的符合方案分析中得到證實(shí)。

3.次要結(jié)局：（1）根據(jù)免疫相關(guān)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的評估表明，TIL組的中位無進(jìn)展生存期為6.0個(gè)月（95%?CI，4.6～12.0），而伊匹木單抗組為3.2個(gè)月（95%?CI，3.0～4.4）（風(fēng)險(xiǎn)比，0.56；95%?CI，0.39～0.79）（圖S4）。關(guān)鍵亞組的無進(jìn)展生存期事后分析結(jié)果參見圖S5和S6。
（2）TIL組的客觀緩解率為49%（95%?CI，38～60），伊匹木單抗組為21%（95%?CI，13～32）。根據(jù)免疫相關(guān)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的評估表明，TIL組的客觀緩解率為50%（95%?CI，39～61），伊匹木單抗組為20%（95%?CI，12～30）。

（3）TIL組的完全緩解率為20%（95%?CI，12～30），伊匹木單抗組為7%（95%?CI，3～15）（表2和圖2），并且兩個(gè)治療組均達(dá)到持久完全緩解（圖S7）。
（4）總生存期：TIL組的中位總生存期為25.8個(gè)月（95%?CI，18.2至未達(dá)到），伊匹木單抗組為18.9個(gè)月（95%?CI，13.8～32.6）（死亡的風(fēng)險(xiǎn)比，0.83；95%?CI，0.54～1.27）。TIL組的2年總生存率為54.3%（95%?CI，43.9～67.2），伊匹木單抗組為44.1%（95%?CI，33.6～57.8）（圖S8）。
（5）安全性：TIL組所有患者和伊匹木單抗組96%的患者發(fā)生了研究者判定與治療相關(guān)的不良事件。
（6）健康相關(guān)生活質(zhì)量：治療后，TIL組患者的總體健康相關(guān)生活質(zhì)量、身體功能和情緒功能維度平均評分均高于伊匹木單抗組患者（表4）。TIL組患者報(bào)告的疲勞、疼痛和失眠癥狀負(fù)擔(dān)低于伊匹木單抗組患者，且第60周時(shí)仍可觀察到差異（表S8）。然而，TIL組患者報(bào)告的惡心和嘔吐癥狀負(fù)擔(dān)高于伊匹木單抗組患者，第24周時(shí)兩組癥狀評分的平均差異為1.6。

結(jié)論：在晚期黑色素瘤患者中，接受TIL治療患者的無進(jìn)展生存期顯著超過接受伊匹木單抗治療的患者。

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