新皮層是大腦高級(jí)功能（包括感知和記憶）的關(guān)鍵底物。將自下而上的感覺(jué)信號(hào)與內(nèi)部生成的自上而下的信息相結(jié)合，以表征先前獲得的刺激和個(gè)人當(dāng)前目標(biāo)的相關(guān)性，實(shí)現(xiàn)感知和記憶。

在大腦中存在一種稀疏且不為人所知的長(zhǎng)程抑制投射。這種抑制系統(tǒng)是否可以通過(guò)潛在的不同信號(hào)機(jī)制、連接性和信息含量提供對(duì)新皮層的自上而下控制尚不清楚。

（圖片摘要）

近日，德國(guó)賴堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院Johannes J. Letzkus團(tuán)隊(duì)在Neuron上發(fā)表研究，研究人員將重點(diǎn)放在一個(gè)主要的抑制性腦區(qū)——下丘腦的未定帶（ZI，zona incerta），先前研究表明ZI整合了一系列與喚醒、動(dòng)機(jī)和注意力相關(guān)的多感官信號(hào)，說(shuō)明這一區(qū)域可能非常適合向大腦皮層提供自上而下的輸入。而本研究確定了ZI的 GABA能輸入是新皮質(zhì)自上而下輸入的主要來(lái)源。

1、去抑制性的大腦內(nèi)皮層回路

首先，研究人員發(fā)現(xiàn)ZI輸入到三個(gè)感覺(jué)皮層中（聽(tīng)覺(jué)皮層（ACx）、視覺(jué)皮層（VCx）和體感皮層（SSCx））。且絕大多數(shù)標(biāo)記神經(jīng)元投射到ACx，這表明該途徑可能優(yōu)先促進(jìn)聽(tīng)覺(jué)行為[Fig.1A,B]。同時(shí)腹側(cè)ZI的GABA能神經(jīng)元強(qiáng)烈投射到ACx中[Fig.1F-H]。

進(jìn)一步細(xì)分發(fā)現(xiàn)，ZI強(qiáng)烈投射到內(nèi)皮層L1層中，這是一個(gè)已知的自上而下信號(hào)中樞。這說(shuō)明ZI作為ACx L1中長(zhǎng)程抑制輸入的主要來(lái)源。

Figure 1 內(nèi)皮層間長(zhǎng)程抑制優(yōu)先靶向聽(tīng)覺(jué)皮層第1層

2、整合信息的傳遞

接下來(lái)，為了明確識(shí)別直接投射到ACx的ZI神經(jīng)元的全腦輸入，在ACx中進(jìn)行逆行跨突觸示蹤，通過(guò)輔助病毒達(dá)到使起始細(xì)胞僅定位在ZI，通過(guò)該方法發(fā)現(xiàn)了跨越神經(jīng)軸的大量輸入源，包括中腦、紋狀體、丘腦、皮層和小腦[Fig.2]。這表明ZI整合了不同的上游區(qū)域的綜合信息并發(fā)送給ACx。如高階聽(tīng)覺(jué)丘腦（HO-MG）、中央杏仁核（CEA）和PAG，都與威脅學(xué)習(xí)有關(guān)，說(shuō)明ZI-ACx神經(jīng)元可能在這種形式的記憶中起著中心作用。

Figure 2 未定帶區(qū)向聽(tīng)覺(jué)皮層傳遞綜合信息

3、編碼聽(tīng)覺(jué)刺激和初級(jí)強(qiáng)化

研究人員發(fā)現(xiàn)ZI-ACx的抑制性投射選擇性地介導(dǎo)長(zhǎng)期聽(tīng)覺(jué)威脅記憶的形成，但ZI對(duì)ACx的信息是如何傳遞的？為了解決這一問(wèn)題，使用固有成像識(shí)別腦區(qū)AuV對(duì)清醒的頭部固定的GAD2-IRES-Cre小鼠L1中表達(dá)軸突靶向鈣指示劑的ZI區(qū)突觸進(jìn)行了慢性雙光子成像[Fig.3]。使用瞳孔擴(kuò)張響應(yīng)對(duì)CS學(xué)習(xí)之前（習(xí)慣化）、學(xué)習(xí)期間（獲得）和學(xué)習(xí)之后（回憶）的變化，而不是freezing行為。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瞳孔反應(yīng)對(duì)CS+在整個(gè)范式中都有所增加（而CS-則無(wú)），這導(dǎo)致了回憶過(guò)程中的行為CS的區(qū)別，相比之下，非聯(lián)想偽條件（PC）（聽(tīng)覺(jué)刺激在此稱為CS1和CS2）導(dǎo)致瞳孔反應(yīng)減少[Fig.3D-H]。驗(yàn)證了頭部固定模式對(duì)威脅記憶獲取和表達(dá)的縱向解剖。

Figure 3 頭部固定模式突觸對(duì)威脅記憶響應(yīng)的縱向解剖

4、內(nèi)皮質(zhì)信號(hào)的可塑性

ZI突觸突起（boutons）在整個(gè)行為范式中表現(xiàn)出CS反應(yīng)模式的顯著可塑性。這些變化是雙向的，一些發(fā)作會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的正性響應(yīng)（PRs）（興奮性增強(qiáng)），而另一些發(fā)作則開(kāi)始表現(xiàn)出負(fù)性響應(yīng)（NRs）（抑制性增強(qiáng)）。可塑性在記憶獲取過(guò)程中出現(xiàn)，并且在記憶提取中更強(qiáng)大[Fig.4A-C]。

為了確定觀察到的可塑性是與聯(lián)想記憶有關(guān)，使用非聯(lián)想PC的對(duì)照動(dòng)物（沒(méi)有形成威脅記憶），觀察到它們?cè)诹?xí)慣化和記憶提取期間可塑性更少，且改變方式與威脅訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)的變化相反[Fig.4I]。因此，內(nèi)皮質(zhì)信號(hào)編碼聯(lián)想記憶。

Figure 4 內(nèi)皮質(zhì)信號(hào)的學(xué)習(xí)相關(guān)可塑性

5、兩種不同的活動(dòng)機(jī)制中自上而下的記憶編碼

研究人員認(rèn)為雙向可塑性可能是ZI投射的一個(gè)新標(biāo)志，使它們能夠通過(guò)兩個(gè)單獨(dú)的編碼基序傳遞自上而下的信號(hào)。發(fā)現(xiàn)，在記憶獲取過(guò)程中PR和NR突觸突起之間顯著的二分法：雖然PRs突起在學(xué)習(xí)期間的主要效果是產(chǎn)生穩(wěn)定反應(yīng)，但NR突起顯示出從最初的正性到負(fù)性的快速轉(zhuǎn)換[Fig.5E,F]。

并且，快速NR增強(qiáng)是將群體反應(yīng)模式從習(xí)慣化過(guò)程中的中性感覺(jué)信息編碼轉(zhuǎn)換為回憶提取過(guò)程中所習(xí)得的自上而下相關(guān)性刺激表征的主要驅(qū)動(dòng)因素[Fig.5H,I]。突出了NRs在ZI輸入對(duì)記憶急性編碼中起到中心作用。

Figure 5 兩種不同的活動(dòng)機(jī)制自上而下的記憶編碼

結(jié) 論

本研究結(jié)果表明，ZI傳入是一種新的抑制性的自上而下的經(jīng)驗(yàn)依賴性再分配途徑，可能對(duì)新皮質(zhì)功能處理產(chǎn)生豐富的計(jì)算結(jié)果。

本工作已經(jīng)開(kāi)始明確新皮質(zhì)中自上而下抑制性投射的重要性和獨(dú)特屬性，同時(shí)也突出了在未來(lái)的工作中發(fā)現(xiàn)額外的長(zhǎng)程抑制系統(tǒng)對(duì)新皮質(zhì)功能的重要性。

參考文獻(xiàn)

Schroeder, Anna et al. “Inhibitory top-down projections from zona incerta mediate neocortical memory.”Neuron, S0896-6273(22)01083-2. 4 Jan. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2022.12.010

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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