“合成致死”策略，是近年來受到高度矚目的腫瘤新藥開發(fā)方向。利用腫瘤細(xì)胞的弱點(diǎn)，靶向合成致死靶點(diǎn)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，同時(shí)保護(hù)正常細(xì)胞免受傷害。目前最成功的合成致死靶點(diǎn)是PARP。PARP抑制劑作為靶向DNA損傷修復(fù)（DDR）通路的藥物，已被證明可以為具有BRCA1/2突變或者同源修復(fù)缺陷(HRD) 的腫瘤患者帶來明確的臨床益處。

隨著多款PARP抑制劑上市，部分癌種（如晚期卵巢癌和前列腺癌）進(jìn)入全面應(yīng)用PARP抑制劑的時(shí)代。然而，并不是所有患者都能響應(yīng)PARP抑制劑，而且最初響應(yīng)PARP抑制劑的患者也逐漸出現(xiàn)耐藥，這些患者正面臨“無藥可用”的境地。

新契生物研發(fā)的USP1抑制劑DX-003，可能為此帶來轉(zhuǎn)機(jī)。USP1（即泛素特異性肽酶1）作為另一個(gè)合成致死靶點(diǎn)，介導(dǎo)了與PARP不同但互補(bǔ)的DNA修復(fù)途徑，在DNA損傷修復(fù)通路中發(fā)揮重要作用。因此，USP1抑制劑既可以單藥用于對(duì)PARP抑制劑無應(yīng)答或耐藥的患者，還可以聯(lián)合PARP抑制劑來增強(qiáng)療效以及避免產(chǎn)生耐藥性，是PARP抑制劑的“完美搭檔”。

憑借對(duì)USP1靶點(diǎn)較深的認(rèn)知，新契生物前瞻性地判斷該靶點(diǎn)有希望成為繼PARP后合成致死領(lǐng)域的另一個(gè)新星，因此前期就啟動(dòng)了USP1項(xiàng)目。與此同時(shí)，新契生物與普瑞基準(zhǔn)緊密合作，借助普瑞基準(zhǔn)獨(dú)特的多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)AIBERT，進(jìn)一步加深對(duì)USP1的理解，優(yōu)化開發(fā)策略。

新契生物的候選化合物DX-003是一款高活性、結(jié)構(gòu)新穎的口服小分子USP1抑制劑，在具有HRD突變的腫瘤譜系中顯示出潛在的療效。體內(nèi)外模型的數(shù)據(jù)顯示，無論是單藥治療，還是與PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合，DX-003都能顯著抑制攜帶BRCA突變或HRD腫瘤的生長。這些數(shù)據(jù)使新契生物有信心將DX-003快速推進(jìn)到臨床階段，目前公司已經(jīng)啟動(dòng)了IND-enabling臨床前研究。在該產(chǎn)品后續(xù)開發(fā)過程中，普瑞基準(zhǔn)將基于新契生物提供的數(shù)據(jù)，持續(xù)進(jìn)行迭代分析，支持新契生物不斷優(yōu)化決策，在適應(yīng)證選擇、標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、聯(lián)用方案探索方面，提供有價(jià)值的判斷，確保該項(xiàng)目的高效率和高成功率。

新契生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官李南欣博士表示：

“根據(jù)USP1合成致死的作用機(jī)理，新契生物的USP1抑制劑既可以作為PARP抑制劑的“后備軍”，用于治療對(duì)PARP抑制劑無應(yīng)答或耐藥的患者，也可以作為PARP抑制劑的“好搭檔”來增強(qiáng)治療效果。在臨床階段，與普瑞基準(zhǔn)的合作將幫助我們找到更精準(zhǔn)的標(biāo)志物，制定更有效的給藥策略，從而進(jìn)一步提高臨床應(yīng)答率和拓展臨床適應(yīng)癥，并以最快的速度推進(jìn)上市?！?/p>

普瑞基準(zhǔn)創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官季序我博士表示：

“很高興看到我們的多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)AIBERT能夠幫助新契生物快速地加深對(duì)USP1的理解，支持新契制訂USP1抑制劑的開發(fā)策略。新契生物是非常出色的新藥研發(fā)公司，在生物學(xué)理解和藥物分子設(shè)計(jì)上有深厚的經(jīng)驗(yàn)。此項(xiàng)合作再次證明，多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘作為一個(gè)強(qiáng)有力的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研發(fā)手段，在新藥研發(fā)中可以發(fā)揮獨(dú)特的作用。

普瑞基準(zhǔn)在多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘方面的能力，已經(jīng)在多個(gè)實(shí)際新藥研發(fā)項(xiàng)目中得到驗(yàn)證，為多家合作藥企伙伴的研發(fā)決策提供了支持，包括新靶點(diǎn)（尚無臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)）的驗(yàn)證，也包括差異化的開發(fā)策略的確定。我們將繼續(xù)利用多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)，賦能創(chuàng)新藥物的開發(fā)，助力藥企伙伴的研發(fā)升級(jí)?！?/p>

關(guān)于新契生物

新契生物由李南欣博士（色瑞替尼發(fā)現(xiàn)者）與王召印博士（“萬絡(luò)”的設(shè)計(jì)者）共同創(chuàng)立。王召印博士曾任默沙東加拿大新藥研發(fā)中心藥化總監(jiān)，在默沙東領(lǐng)導(dǎo)和參與研發(fā)多款成功上市的重磅小分子藥物（安康信、萬絡(luò)、Tredaptive）。李南欣博士曾任諾華制藥研究基金會(huì)基因組學(xué)研究所（GNF）腫瘤中心技術(shù)總監(jiān)、 副主任，獲得諾華研發(fā)最高獎(jiǎng)——總裁獎(jiǎng)。就職于諾華期間，李博士領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)了色瑞替尼和康奈非尼兩款上市新藥，特別是全程主持參與了色瑞替尼從早期的靶點(diǎn)驗(yàn)證、化合物的篩選，到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究，再到最后的臨床工作的研發(fā)。公司在USP1抑制劑的研發(fā)上領(lǐng)先，管線中包括多個(gè)創(chuàng)新品種，例如比“萬絡(luò)”更安全更有效的EP2/EP4雙拮抗劑，該品種正處于IND-enabling階段，預(yù)計(jì)明年將進(jìn)入中美IND雙報(bào)階段，有望為腫瘤患者提供一個(gè)全新的、安全有效的免疫治療方法。公司，希望以多個(gè)有差異化優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品為切入點(diǎn)，不斷產(chǎn)出First in class小分子藥物。

關(guān)于普瑞基準(zhǔn)

普瑞基準(zhǔn)是一家創(chuàng)新的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)公司，基于多組學(xué)數(shù)據(jù)整合和挖掘，為藥企提供研發(fā)支持，包括助力創(chuàng)新藥物的研發(fā)決策，如幫助在研藥物制定差異化的臨床開發(fā)策略。公司的海量多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)AIBERT為國內(nèi)獨(dú)家，整合了包括多組學(xué)數(shù)據(jù)在內(nèi)的生物學(xué)數(shù)據(jù)和臨床信息，通過對(duì)這些海量、高維、異構(gòu)的數(shù)據(jù)的分析，能夠在新靶點(diǎn)評(píng)估、適應(yīng)證選擇、創(chuàng)新生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、耐藥機(jī)制研究與聯(lián)用方案探索等方面，為藥企提供獨(dú)特的決策支持。公司已經(jīng)與國內(nèi)外多家領(lǐng)先藥企合作，得到多個(gè)積極結(jié)果，獲得藥企伙伴的高度認(rèn)可。公司也具備國際規(guī)范的中心實(shí)驗(yàn)室，可為創(chuàng)新藥企提供“實(shí)驗(yàn)+計(jì)算”一站式的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)服務(wù)。