腎細(xì)胞癌是發(fā)生于腎小管上皮的一種惡性腫瘤，其中腎透明細(xì)胞癌最為常見。由于腎細(xì)胞癌發(fā)病率占腎臟惡性腫瘤的80%-90%，死亡率也較高。

因此，早期診斷對提高腎細(xì)胞癌的治療和預(yù)后尤為關(guān)鍵，既往研究發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌中一些關(guān)鍵的基因發(fā)生的高頻突變會(huì)間接導(dǎo)致新生血管生成且促進(jìn)腎細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移，因此衍生出利用抗血管生成的抑制劑來作為作為進(jìn)展性腎細(xì)胞癌患者的暫時(shí)治療方案。

但是目前所用的靶向藥物在臨床實(shí)際應(yīng)用中針對腎細(xì)胞癌患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的耐藥與疾病進(jìn)展，并未有效延長患者的生存期。所以新的方法、新的靶向治療藥物與預(yù)測治療療效的生物學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)就極為重要且具有十分重要的意義。

2022年05月13日,中科院蘇州醫(yī)工所腫瘤生物標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室高山研究員與顧殷敏研究助理在Cell Death and Diseases雜志上在線發(fā)表題為“DMDRMR promotes angiogenesis via antagonizing DAB2IP in clear cell renal cell carcinoma”的研究成果。

該研究揭示了一個(gè)全新的腎透明細(xì)胞癌新生血管形成及抵抗抗血管藥物的調(diào)控機(jī)理，為開發(fā)腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）患者的靶向治療提供了重要的思路與見解。

血管內(nèi)皮生長因子是一個(gè)家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（PGF）。通常VEGF即VEGF-A，VEGF-A是促進(jìn)新生血管形成和使血管通透性增加的最強(qiáng)血管生長因子。

腫瘤細(xì)胞通常高表達(dá)VEGFA，其與VEGFR2受體結(jié)合誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)是血管生成的主要控制者,會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路從而刺激腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增殖和成熟及新生血管生成。

因此，VEGFA/ VEGFR2信號(hào)通路在腫瘤的新生血管中起著關(guān)鍵的作用。

蘇州醫(yī)工所腫瘤生物標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室在一些前瞻性的研究中，發(fā)現(xiàn)DMDRMR會(huì)與IGF2BP3復(fù)合物結(jié)合于m6A修飾的FN1第20個(gè)外顯子，上調(diào)其表達(dá)水平，促進(jìn)腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)DMDRMR還可以促進(jìn)VEGFA的表達(dá)水平及調(diào)控血管生成相關(guān)的生物通路，而這些作用不依賴于它的結(jié)合蛋白IGF2BP3。

那么為了探究DMDRMR的作用機(jī)制，進(jìn)一步證實(shí)了DMDRMR對VEGFA表達(dá)的影響，研究人員建立小鼠異種移植模型，通過免疫印跡和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試驗(yàn)證實(shí)DMDRMR會(huì)顯著增加VEGFA表達(dá)并誘導(dǎo)VEGFA產(chǎn)生。

鑒于VEGFA是血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞管形成的誘導(dǎo)劑，隨后研究人員對DMDRMR是否調(diào)節(jié)ccRCC中的血管生成進(jìn)行了探究。

通過對基因本體（GO）通路分析并基于TCGA數(shù)據(jù)庫中ccRCC患者的基本臨床特征發(fā)現(xiàn)DMDRMR可能是ccRCC中血管生成的重要調(diào)節(jié)劑，并進(jìn)一步從功能上評估了DMDRMR表達(dá)對血管內(nèi)皮細(xì)胞體外血管生成活性的影響，進(jìn)行了驗(yàn)證并確認(rèn)DMDRMR的確能夠促進(jìn)ccRCC中的血管生成。

后續(xù)研究人員分別證實(shí)了VEGFA作為DMDRMR的間接下游效應(yīng)物，可以調(diào)節(jié)血管生成，以及與miR-378a-5p的相互作用對于DMDRMR誘導(dǎo)血管生成的必要性。

為了進(jìn)一步闡明DMDRMR調(diào)控這一功能的信號(hào)通路，研究人員通過生物信息學(xué)分析、細(xì)胞增殖試驗(yàn)、RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀等實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DMDRMR可以通過競爭性結(jié)合抑癌miR-378a-5p來增加EZH2和SMURF1的表達(dá)抑制作用，促進(jìn)二者對人DOC-2/DAB2相互作用蛋白基因（DAB2IP）的轉(zhuǎn)錄與翻譯進(jìn)程的阻滯，進(jìn)而激活VEGFA/VEGFR2信號(hào)通路，導(dǎo)致ccRCC的血管生成及增強(qiáng)ccRCC細(xì)胞舒尼替尼的抵抗力。

最后，該研究還通過使用卡方檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)性與Kaplan-Meier生存分析等統(tǒng)計(jì)方法對多個(gè)不同來源的臨床隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)DMDRMR、miR-378a-5p和DAB2IP在ccRCC患者中的表達(dá)水平呈顯著下調(diào)及正相關(guān)，而DAB2IP與DMDRMR、EZH2呈負(fù)相關(guān)。

有趣的是，高DMDRMR和低DAB2IP的組合預(yù)測了患者最差的總體生存率，表明了DMDRMR/ miR-378a-5p/DAB2IP軸對ccRCC的發(fā)病機(jī)制和ccRCC患者的預(yù)后具有臨床相關(guān)性，對其靶向治療與療效預(yù)測具有潛在的指導(dǎo)作用。

綜上所述，該研究揭示了一個(gè)全新的ccRCC新生血管形成及抵抗抗血管藥物的調(diào)控機(jī)理，為開發(fā)腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）患者的靶向治療提供了重要的思路與見解。

DMDRMR/ miR-378a-5p/DAB2IP調(diào)控模式圖

此研究工作得到了基金委、中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)等項(xiàng)目的支持。據(jù)悉，蘇州醫(yī)工所腫瘤生物標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室圍繞腫瘤生物標(biāo)志物鑒定取得一系列成果，在國際權(quán)威期刊上發(fā)表多項(xiàng)研究成果，其中包括PNAS（2篇），Science Advances，Cancer Research（2篇）等。

期刊：Cell Death & Disease

影響因子：9.685

客戶單位：中科院蘇州醫(yī)工所腫瘤生物標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室

文章作者：中科院蘇州醫(yī)工所朱雨朦與劉小君碩士研究生為本論文的第一作者

通訊作者：中科院蘇州醫(yī)工所高山研究員與顧殷敏研究助理為共同通訊作者

ABclonal產(chǎn)品：

Cat.NO：RK00023

Product Name ：Human VEGFA ELISA Kit

END

ABclonal

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