形成長(zhǎng)期海馬依賴性記憶的概率隨著學(xué)習(xí)事件的反復(fù)行為暴露而增加，有趣的是，學(xué)習(xí)事件的重復(fù)內(nèi)在表征也發(fā)生在行為“離線”時(shí)期。在這些離線時(shí)間，如睡眠或安靜清醒時(shí)，最近活躍的海馬神經(jīng)元的活動(dòng)模式會(huì)自動(dòng)回放。這樣的重放事件以時(shí)間壓縮的格式向前或向后發(fā)生——比最初的學(xué)習(xí)經(jīng)歷快20倍以上。

與在數(shù)小時(shí)內(nèi)鞏固的海馬依賴性記憶相反，mPFC依賴性記憶通常需要數(shù)周時(shí)間才能鞏固，并有助于記憶的存儲(chǔ)和提取。從結(jié)構(gòu)上講，mPFC印記神經(jīng)元需要數(shù)周時(shí)間才能顯示出學(xué)習(xí)介導(dǎo)的樹突棘密度的增加，以及印記神經(jīng)元之間突觸特異性增強(qiáng)的增加。海馬體在驅(qū)動(dòng)mPFC依賴性記憶鞏固中作用的一個(gè)簡(jiǎn)約框架是索引理論（indexing theory）[Fig.1]。

Figure 1 索引理論示意圖

在最初的學(xué)習(xí)過(guò)程中（learning），索引區(qū)域（左，類似于海馬體）和感知區(qū)域（右，類似于新皮層）之間的交流導(dǎo)致兩個(gè)印記細(xì)胞之間的協(xié)調(diào)活動(dòng)。鞏固（consolidation）增強(qiáng)了印記細(xì)胞之間的聯(lián)系。稍后暴露于部分情境線索（cue）不完全激活感知區(qū)域印記細(xì)胞，但這足以驅(qū)動(dòng)整個(gè)索引區(qū)域的細(xì)胞群。而后驅(qū)動(dòng)了提取階段（retrieval），其中索引細(xì)胞的完全激活足以驅(qū)動(dòng)整個(gè)感知區(qū)印記細(xì)胞的活動(dòng)。

3.記憶提取

3.1 如何記憶：編碼特異性原則

一旦記憶印記細(xì)胞被鞏固和存儲(chǔ)，它就可以被激活以誘導(dǎo)記憶提取。什么決定了記憶提取的成功？根據(jù)編碼特異性原理，記憶提取的成功取決于記憶提取時(shí)的環(huán)境（或線索）與記憶編碼過(guò)程中出現(xiàn)的環(huán)境匹配的程度。

3.2 記憶提取與學(xué)習(xí)過(guò)程中募集的神經(jīng)元的重新激活有關(guān)

從編碼特異性原理來(lái)看，只要大腦重新出現(xiàn)記憶編碼過(guò)程中存在的神經(jīng)活動(dòng)模式，記憶提取就會(huì)成功。記憶提取與學(xué)習(xí)過(guò)程中參與的神經(jīng)元的重新激活有關(guān)，這一點(diǎn)已經(jīng)在許多不同的記憶范式中使用各種記憶標(biāo)記技術(shù)，并在一系列神經(jīng)區(qū)域中得到了論證。

對(duì)記憶印記神經(jīng)元的靶向消融或抑制則選擇性地破壞了相應(yīng)記憶的提?。ǘ黄茐膶W(xué)習(xí)新信息的能力），表明編碼記憶的神經(jīng)集合在介導(dǎo)記憶提取中發(fā)揮著持久而必要的作用。

4.記憶遺忘

4.1 遺忘是一種適應(yīng)性現(xiàn)象

遺忘通常被視為缺乏記憶的行為表達(dá)。根據(jù)這一觀點(diǎn)，遺忘可能是因?yàn)橛洃洸辉倏捎茫从洃浻∮浖?xì)胞完全退化；存儲(chǔ)不足）或因?yàn)槟壳盁o(wú)法訪問（即記憶提取不足）。雖然遺忘可以以被動(dòng)的方式發(fā)生。但它也可以是一個(gè)良好調(diào)節(jié)的主動(dòng)過(guò)程。事實(shí)上，有人認(rèn)為，神經(jīng)系統(tǒng)的自然趨勢(shì)是退化而不是保存信息。

4.2 突觸重構(gòu)：遺忘的一般原理

突觸可塑性是成功學(xué)習(xí)所必需的，但其代價(jià)是潛在地降低已經(jīng)存儲(chǔ)在神經(jīng)環(huán)路中的信息（即可塑性穩(wěn)定性困境）?？紤]到印記細(xì)胞特異性神經(jīng)元集群的充足突觸重構(gòu)，遺忘便是不可避免的：即存在一個(gè)臨界點(diǎn)，超過(guò)這個(gè)臨界點(diǎn)，存儲(chǔ)在印記神經(jīng)元群中的信息將丟失。通過(guò)這種方式，記憶印記細(xì)胞環(huán)路的突觸重塑代表了大腦中遺忘發(fā)生的一般原理。

4.3 神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)的突觸重塑與遺忘

印記神經(jīng)元嵌入的突觸連接的任何顯著改變都會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)記憶的遺忘。經(jīng)過(guò)學(xué)習(xí)后，海馬神經(jīng)發(fā)生是重塑和改變海馬回路的有力手段：隨著新的齒狀回顆粒神經(jīng)元的成熟，它們通過(guò)與突觸前和突觸后形成連接來(lái)滲透和重新配置周圍回路。因此，神經(jīng)發(fā)生會(huì)重新配置海馬記憶嵌入的環(huán)路來(lái)促進(jìn)遺忘，從而降低印記細(xì)胞重新激活的概率。

4.4 小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸連接和遺忘的調(diào)節(jié)

小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)突觸動(dòng)力學(xué)，從而調(diào)節(jié)遺忘率。具體而言，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸消除既減少了齒狀回記憶的再激活，又促進(jìn)了海馬依賴性記憶的遺忘。星形膠質(zhì)細(xì)胞也通過(guò)興奮性突觸的活動(dòng)依賴性消除來(lái)調(diào)節(jié)突觸動(dòng)力學(xué)，從而導(dǎo)致遺忘。

4.5 記憶印記神經(jīng)元的可用性和可及性在遺忘中的作用

許多研究表明，遺忘通常是記憶提取失敗的結(jié)果，而并不是記憶擦除。首先，一些與記憶相關(guān)的突觸仍然存在，并且這些備用突觸（無(wú)論是在目標(biāo)神經(jīng)回路內(nèi)還是在下游神經(jīng)區(qū)域內(nèi)）足以存儲(chǔ)記憶，但不足以在生理?xiàng)l件下驅(qū)動(dòng)記憶提取行為。其次，印記細(xì)胞特異性突觸強(qiáng)度的喪失減少了對(duì)存儲(chǔ)在環(huán)路中的信息的訪問，但存儲(chǔ)在環(huán)路內(nèi)的信息可以通過(guò)印記細(xì)胞特異性連接的持續(xù)性保留這種丟失的突觸強(qiáng)度。

結(jié)論

Engram細(xì)胞通常被認(rèn)為是（a）在最初的學(xué)習(xí)過(guò)程中活躍的神經(jīng)元，（b）對(duì)學(xué)習(xí)過(guò)程表現(xiàn)出一些持續(xù)的物理變化和（c）在記憶提取期間被重新激活（并且需要）。根據(jù)這一嚴(yán)格的定義，記憶印記細(xì)胞被認(rèn)為是一個(gè)相對(duì)僵化和不變的神經(jīng)生物學(xué)實(shí)體。
而本文中作者概括了印記細(xì)胞的一些關(guān)鍵特征[Fig.2]：（1）存在非神經(jīng)元的記憶印跡細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞很有可能是非神經(jīng)元印記細(xì)胞的主要候選者），（2）主動(dòng)抑制的神經(jīng)元可能是記憶印跡的重要組成部分，（3）不同的記憶印跡神經(jīng)元可能對(duì)記憶處理的不同階段有貢獻(xiàn)，（4）確定編碼和提取印跡細(xì)胞之間的本質(zhì)差異（而不僅僅是共性）很重要。

Figure 2 跨記憶階段的細(xì)胞和突觸組織示意圖

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41380-023-02137-5

參考文獻(xiàn)
Guskjolen, Axel, and Mark S Cembrowski. “Engram neurons: Encoding, consolidation, retrieval, and forgetting of memory.” Molecular psychiatry, 10.1038/s41380-023-02137-5. 28 Jun. 2023, doi:10.1038/s41380-023-02137-5

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）

標(biāo)簽：腦科學(xué)