——快 訊——

• 12月30日，國家藥監(jiān)局按照藥品特別審批程序附條件批準默沙東新冠病毒治療藥物莫諾拉韋膠囊（商品名稱：利卓瑞/LAGEVRIO，Molnupiravir），用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒感染(COVID-19)患者，例如伴有高齡、肥胖或超重、慢性腎臟疾病、糖尿病、嚴重心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、活動性癌癥等重癥高風險因素的患者。

這條消息沒有什么疑惑點，畢竟也是已經(jīng)獲得FDA批準的新冠治療藥物，國內(nèi)獲批實屬正常，讓我疑惑的是下面的消息。

• 12月29日，中國生物制藥發(fā)布公告稱，公司附屬公司正大天晴與平安鹽野義簽訂獨家市場推廣協(xié)議。據(jù)此，正大天晴獲授予Ensitrelvir在中國大陸地區(qū)的獨家市場推廣權(quán)，初步為期五年。

• 這里就牽扯到我一條之前追蹤的消息：全球第二款獲批的3CL蛋白酶抑制劑為日本鹽野義制藥研發(fā)的Ensitrelvir（Xocova），日前，鹽野義發(fā)布消息稱，為了在中國穩(wěn)定供應已在日本獲得緊急批準的新冠治療藥，該公司已與當?shù)仄髽I(yè)展開合作。合作方為中國大型制藥企業(yè)“上海醫(yī)藥”旗下專門從事流通銷售業(yè)務的子公司。如果新冠治療藥在中國獲批，將從日本出口，并由該子公司獨家負責中國市場的批發(fā)銷售。

按我的理解，是上海醫(yī)藥旗下的流通子公司負責配送Xocova，正大天晴負責Xocova在相關診療機構(gòu)的銷售？有相關了解的人士可以后臺留言。

• 另一款全球首個獲批的3CL蛋白酶抑制劑Paxlovid也頻傳消息，Paxlovid于今年2月在國內(nèi)獲批上市，此前曾以2300元/盒的價格被臨時納入醫(yī)保，在醫(yī)保定點醫(yī)院處方Paxlovid即可享受醫(yī)保報銷待遇。同時，近期還有網(wǎng)傳消息稱，北京計劃在各社區(qū)醫(yī)院配置Paxlovid，對社區(qū)醫(yī)生進行培訓后，由社區(qū)醫(yī)生指導轄區(qū)內(nèi)新冠患者服用進行抗病毒治療，相關費用納入北京醫(yī)保甲類報銷。在近期即將舉行的醫(yī)保談判中，也有傳言，Paxlovid將進行降價。

綜上所述，由于傳播率實在是廣泛，且有恐慌情緒發(fā)酵，對于最新治療藥物的快速批準勢在必行。那接下來，還是在既往對Paxlovid、Molnupiravir的非頭對頭比較中，增加Ensitrelvir的試驗整理，同時，對重癥住院患者使用的托珠單抗的信息進行再次整理，以饗讀者。

——SARS-CoV-2——

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2（新型冠狀病毒）是一種有包膜的正義單鏈RNA病毒，基因組大小約為 29.9 kb?？梢跃幋a4個結(jié)構(gòu)蛋白 (S, E, M和N) 和16個非結(jié)構(gòu)蛋白 (nsp1-16)。最外層是刺突糖蛋白 (S, Spike Protein)， 刺突下面是病毒包膜：由膜糖蛋白 (M, Membrane Protein) 和小包膜糖蛋白 (E, Envelope Protein) 構(gòu)成， 包膜的內(nèi)部是一個RNA基因鏈條和核衣殼蛋白 (N, Nucleocapsid Protein) 構(gòu)成的螺旋折疊結(jié)構(gòu)。

SARS-CoV-2的結(jié)構(gòu)

SARS-CoV-2 Spike Protein

SARS-CoV-2的Spike Protein由兩個功能亞基組成：S1亞基和S2亞基。S1亞基由N端結(jié)構(gòu)域 (NTD) 和受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 (RBD) 組成。S1亞基的功能是與宿主細胞上的受體結(jié)合。S2亞基包含F(xiàn)P, HR1, CH, CD, HR2, TM和CT。S2亞基的功能是融合病毒和宿主細胞的細胞膜。S1和S2亞基邊界處的裂解位點稱為S1/S2蛋白酶裂解位點。對于所有冠狀病毒，宿主蛋白酶在S2切割位點切割刺突糖蛋白，激活蛋白質(zhì)，改變刺突蛋白構(gòu)象，通過不可逆構(gòu)象變化融合病毒和宿主細胞的膜。

Spike 蛋白與細胞結(jié)合示意圖

簡而言之，SARS-CoV-2是一種RNA病毒，主要通過Spike蛋白（S蛋白，突刺糖蛋白）結(jié)合宿主細胞上的細胞表面受體ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2）。S蛋白S1亞單位的N端結(jié)構(gòu)域（S1-NTD）和C端結(jié)構(gòu)域（S1-CTD）都能作為受體結(jié)合域（RBD）。一般認為S1-NTD結(jié)合糖類受體，S1-CTD結(jié)合蛋白類受體。繼而病毒基因組通過以下兩種方式進入宿主細胞質(zhì)：

• 在被絲氨酸蛋白酶TMPRSS2切割和激活后直接與質(zhì)膜融合；

• 利用宿主細胞的內(nèi)吞機制，內(nèi)吞病毒粒子在內(nèi)核體中經(jīng)歷一系列激活步驟。

病毒基因組也作為信使RNA發(fā)揮作用，通過宿主細胞機制翻譯出一系列蛋白質(zhì)，如3CLPro（3C樣蛋白酶）、PLpro（木瓜蛋白酶樣半胱氨酸蛋白酶）和RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）。

SARS-CoV-2基因組還編碼結(jié)構(gòu)蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣殼蛋白（N）。RdRP對病毒復制至關重要，因此是抗SARS-CoV-2藥物的一個有吸引力的靶點。

簡而言之，抗新冠病毒感染的藥物作用機制可以歸納為兩大類：

?SARS-CoV-2的感染機制及潛在治療靶點

• 一類是阻止病毒和宿主細胞結(jié)合，如S蛋白和ACE2，也是單克隆抗體藥物經(jīng)常采用的靶點；

?SARS-CoV-2的感染機制及潛在治療靶點?

• 另一類是阻止新病毒在宿主細胞內(nèi)的產(chǎn)生，可作用的靶點如3CLPro，PLpro、RdRp等。這些靶點也是潛在抗新冠病毒感染的小分子藥物常采用的靶點。如Paxlovid是3CLPro抑制劑；Molnupiravir是一種核苷類似物，作用靶點為RdRp。

對于疫苗的相關研究，可能現(xiàn)階段，更為關注的是口服特效藥的進展，遂接下來，主要聚焦新冠口服藥的作用機制和代表藥物。

新冠口服藥物的作用機制

Molnupiravir?療效

Molnupiravir是一種核苷類似物，作用靶點為RdRp。

Molnupiravir 的III期MOVe-OUT研究中期數(shù)據(jù)表明，Molnupiravir降低了約50%的住院率或死亡風險，7.3%接受Molnupiravir的患者在隨機分組后的第29天住院或死亡，而安慰劑治療的患者有14.1%。在第29天時，在接受Molnupiravir的患者中沒有死亡報告，而在接受安慰劑的患者中，有8人死亡。在Molnupiravir和安慰劑組中，發(fā)生的任何級別不良事件分別為35%和40%。藥物相關不良事件的發(fā)生率分別為12%和11%，與安慰劑組（3.4%）相比，Molnupiravir組（1.3%）因不良事件而停止治療的受試者較少。

Paxlovid作用機制

早在2002年，為了應對SARS病毒（SARS-CoV-1），輝瑞公司就開始嘗試研發(fā)3CL蛋白酶抑制劑，并發(fā)現(xiàn)其研究的產(chǎn)品PF-00835231，在體外實驗中，它能夠強力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。3C樣蛋白酶（3CLpro）又稱主要蛋白酶（Mpro），由306個氨基酸組成，可進一步切割新冠多聚蛋白，從而產(chǎn)生解旋酶、RNA依賴的RNA聚合酶等相關復制元件，在病毒增殖和組裝中具有重要作用。天然的3CLpro單體由三個結(jié)構(gòu)域組成，兩個單體相互作用形成包含底物結(jié)合位點的口袋結(jié)構(gòu)?；钚灾行奈挥诮Y(jié)構(gòu)域I和II之間的縫隙中，催化位點為145位的Cys和41位的His。

?SARS-CoV-2 Mpro的三維結(jié)構(gòu)?

SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在與底物結(jié)合的位點上具有100%的序列同源性，這意味著它也很可能對新冠病毒的3CL蛋白酶具有強力的抑制效果。輝瑞在PF-00835231的基礎上進行了結(jié)構(gòu)修飾，并做成口服藥物，由此推動Paxlovid進入臨床。

Paxlovid療效

2021年11月5日，輝瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服抗病毒療法在2/3期臨床試驗中顯著降低新冠患者住院率和死亡風險?；诜e極的臨床結(jié)果，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會建議提前結(jié)束臨床試驗。

這項2/3期臨床試驗在非住院新冠患者中進行，患者在新冠癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)接受治療。試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Paxlovid將患者住院或死亡的風險降低了89%。在Paxlovid組，0.8%（3/389）的患者在28天內(nèi)需要住院，對照組中這一比例為7.0%（27/385）。而且，在對照組中有7名患者不幸去世，Paxlovid組這一數(shù)值則為0。

Molnupiravir與Paxlovid的比較

首先說明一點，由于是不同的試驗，直接拿來對比是不嚴謹?shù)?。但僅從各自的試驗結(jié)果來分析其有效性，似乎Paxlovid更具有優(yōu)勢，Paxlovid能夠?qū)⒆≡?死亡風險降低89%，Molnupiravir只能夠降低50%。另外，從原理上來說，Paxlovid直接抑制了新冠病毒RNA聚合酶的作用，阻斷了病毒復制過程；而Molnupiravir并沒有阻斷RNA的復制，而是通過給病毒“假”的核苷類似物，來替代C和G堿基，從而生成突變的遺傳物質(zhì)。但突變之后的RNA所組成的變異病毒是否還有毒性，這仍然有待進一步的研究驗證。

Ensitrelvir

Ensitrelvir與輝瑞Paxlovid同屬于新型3CL蛋白酶抑制劑，通過選擇性地抑制3CL蛋白酶從而抑制SARS-CoV-2的增殖。

在鹽野義公布的Ensitrelvir IIb期研究結(jié)果中，研究者評估了各組中病毒滴度陽性的患者比例。相比安慰劑組，第4天低劑量組和高劑量組病毒滴度陽性患者比例分別下降了98.1%和94.6%，均達到顯著性差異。病毒滴度陽性轉(zhuǎn)陰所需時間方面，低劑量組和高劑量組較安慰劑組分別縮短了40小時和30小時，顯示出迅速清除病毒的作用。

后續(xù)進行的III期臨床試驗結(jié)果顯示，在入組的1821名輕癥至中等癥狀患者中（無論其是否有重癥化風險或是否接種過疫苗），Ensitrelvir針對奧密克戎毒株典型的COVID-19五大癥狀（鼻塞╱流涕、喉嚨酸痛、咳嗽、發(fā)熱和疲倦）均有明顯改善，癥狀消失時間達到了主要終點，同時在次要終點病毒滴度轉(zhuǎn)陰時間上也顯著優(yōu)于安慰劑。

在安全性方面，根據(jù)II期及III期臨床試驗結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)有嚴重不良事件及副作用。同時由于Ensitrelvir不需使用其他藥物作為增強劑，減少藥物相互作用的風險，對可能合并其他基礎疾病的老年患者的依從性較佳。

——快 訊——

• 2022年12月21日，羅氏宣布，F(xiàn)DA已批準雅美羅?（托珠單抗）靜脈注射（IV）用于治療新型冠狀病毒肺炎的成人住院患者，這些患者正在接受全身性皮質(zhì)類固醇并需要補充氧氣、無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣或體外膜氧合（ECMO）。托珠單抗是FDA批準的第一個治療新冠肺炎的單克隆抗體，并被建議單次60分鐘靜脈輸注。

• 2022年12月9日，百奧泰(688177.SH)公告，公司向FDA遞交了BAT1806(托珠單抗)注射液的生物制品上市申請，并于近期收到了美國FDA受理的通知。據(jù)悉，BAT1806是百奧泰根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局、美國FDA、歐洲EMA生物類似藥相關指導原則開發(fā)的托珠單抗注射液。

兩條消息，讓我突然發(fā)覺，既往做的有關新冠相關藥物研究進展的梳理還有知識盲區(qū)，對于單克隆抗體在新冠領域的研究知之甚少。而托珠單抗作為早已有之的單克隆抗體，也有必要對其機理進行匯總，且自己正好也處于疑似患陽狀態(tài)，周邊的得病率高的離譜。只有足夠了解，才能做到不惑，那就開始今晚的整理吧。

——托珠單抗注射液——

托珠單抗注射液，是一款靶向白介素-6受體(IL-6R)的重組人源化單克隆抗體，可與可溶性和膜結(jié)合型IL-6受體(sIL-6R和mIL-6R)特異性結(jié)合，并抑制由sIL-6R或mIL-6R介導的信號傳導。既往的研究表明，IL-6是一種促炎性細胞因子，它的釋放可以誘發(fā)一系列下游的促炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6也是誘發(fā)COVID-19患者體內(nèi)細胞因子風暴的重要通路，而托珠單抗有可能減輕COVID-19患者的細胞因子風暴。

• 具體而言，部分新冠肺炎患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），甚至進入重癥監(jiān)護病房（ICU）并死亡。尸檢活檢樣本分析表明，異常宿主免疫反應和炎性細胞因子風暴是導致新冠肺炎患者高死亡率的原因。

• 既往研究表明，致病性T細胞和炎性單核細胞通過大量白介素6（IL-6）引發(fā)炎癥風暴.因此，靶向IL-6途徑的單克隆抗體可能會抑制炎癥風暴。

  
  

?新冠肺炎患者“炎癥風暴”產(chǎn)生機制

?

?Tocilizumab通過阻斷IL-6受體來平息炎癥風暴

共有4項隨機對照研究評估了托珠單抗在住院患者中治療 COVID-19 的療效，包括牛津大學領導的RECOVERY試驗，以及羅氏贊助的EMPACTA、COVACTA和REMDACTA試驗。FDA的批準是基于RECOVERY試驗以及EMPACTA試驗的結(jié)果。

?RECOVERY 研究

研究背景

• 本研究旨在評估托珠單抗對因缺氧和全身炎癥住院的新冠肺炎成人患者的治療效果。

研究方法

• RECOVERY研究為一項隨機、對照、開放標簽研究，旨在評估英國新冠肺炎住院患者的幾種可能的治療方法；

• 那些有缺氧（空氣中氧飽和度<92%或需要氧治療）和全身炎癥證據(jù)（C反應蛋白≥75 mg/L）的試驗參與者有資格按照1:1的比例進行隨機分配，與常規(guī)護理標準和靜脈注射400 mg–800 mg（取決于體重）的托珠單抗進行比較，如果患者的病情沒有改善，可在12–24小時后再注射第二劑托珠單抗；

• Tocilizumab的具體用量

• IV over 60min + usual standard care

• >90kg = 800mg

• >65kg & ≤90kg = 600mg

• >40kg & ≤65kg = 400mg

• ≤40kg = 8mg/kg

• 2nd?dose could be given 12 to 24hrs later if patient’s condition had not improved

• 主要研究結(jié)果是在意向治療人群中進行評估的28天死亡率；

• 該試驗在ISRCTN（50189673）和ClinicalTrials.gov（NCT04381936）注冊。

  
  

研究結(jié)果

Trial?profile

• 2020年4月23日至2021年1月24日，共有21550名接受RECOVERY試驗的患者，其中4116名成年人參與了托珠單抗的評估，其中3385名（82%）患者接受了系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療；?

Effect of allocation to tocilizumab on 28-day mortality (A) and?discharge from hospital within 28 days of randomisation (B)

• 總體而言，2022名接受托珠單抗治療的患者中有621名（31%）在28天內(nèi)死亡，2094名接受常規(guī)護理的患者中，有729名（35%）在28天后死亡（比率 0.85；95% Cl 0.76–0.94；p=0.028）；

• 在所有預先指定的亞組患者中，包括接受全身皮質(zhì)類固醇治療的患者，均觀察到一致的結(jié)果。分配給托珠單抗的患者更有可能在28天內(nèi)出院（57% vs 50%；比率為1.22；1.12–1.33；p<0.0001）；

• 在基線時未接受有創(chuàng)機械通氣的患者中，分配托珠單抗的患者達到有創(chuàng)機械通風或死亡的復合終點的可能性較小（35%對42%；風險比0.84；95%CI 0.77–0.92；p<0.0001）。

研究結(jié)論

• 在患有缺氧和全身炎癥的住院新冠肺炎患者中，托珠單抗改善了生存率結(jié)果。

  
  

結(jié)語

新冠口服藥有望與新冠疫苗、中和抗體和其它新冠療法一起，為人們提供多重保護，遏制疫情的發(fā)展蔓延?？诜》肿铀幬餅槲唇臃N疫苗，或?qū)σ呙绶磻患训拿庖吖δ艿拖氯巳?，提供了一種防止疾病加重的方法。期望隨著疫苗接種率的提升和相關治療藥物的問世，疫情對于世界生產(chǎn)和生活的沖擊能夠早日消彌。