人類為什么會(huì)衰老？過(guò)往的研究和論文給出的答案如端粒磨損、營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)等大多只是管中窺豹，難言全面，這個(gè)“全民抗衰”的時(shí)代急需突破性的進(jìn)展來(lái)打破陳規(guī)！

于是近日，全球頂尖抗衰老研究所德國(guó)馬克斯普朗克研究所所長(zhǎng)Adam Antebi、元老級(jí)教授Linda Partridge等研究院聯(lián)合發(fā)文，一篇“開(kāi)辟了一個(gè)真正基礎(chǔ)的新領(lǐng)域[1]”的研究發(fā)表在生物學(xué)頂刊《Nature》上，介紹了RNA 聚合酶 II （Pol II）在衰老過(guò)程中的重要作用。

這一發(fā)現(xiàn)不僅填補(bǔ)了人類衰老原理上的空缺，也為未來(lái)衰老干預(yù)方法的研究指向了新的方向[2]。

希臘神話中，人類的命運(yùn)掌握在命運(yùn)三女神手中，她們分別是紡織生命線的克羅托，分配生命長(zhǎng)度的拉克西斯和收回生命線的阿特洛波斯。

Nature這項(xiàng)研究，還真在生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了設(shè)定相似的“生命之線”和掌握生命長(zhǎng)度的“拉克西斯”——遺傳物質(zhì)及其上面辛勤工作的RNA 聚合酶 II （Pol II）。

人類的遺傳物質(zhì)主要形式是DNA，DNA通過(guò)轉(zhuǎn)錄合成RNA，RNA翻譯合成蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)最終承擔(dān)人類主要生命活動(dòng)。

如果說(shuō)承載了遺傳信息的DNA是“生命之線”，那這項(xiàng)研究主要面向的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄酶Pol II便是拉著生命之線、決定其長(zhǎng)度的“拉克西斯”。

圖注：DNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程。Pol II轉(zhuǎn)錄酶中，“生命之線”貫穿而出

Pol II是細(xì)胞中DNA生產(chǎn)RNA的“催化劑”，在各種生物的基因表達(dá)過(guò)程中都發(fā)揮著重要的作用。本項(xiàng)研究中，則主要牽涉到“Pol II速度”這一概念。

Pol II速度指DNA通過(guò)Pol II轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄出RNA的快慢，這一速度關(guān)系到細(xì)胞乃至整個(gè)機(jī)體的穩(wěn)定。在之前的研究中，人們就發(fā)現(xiàn)，Pol II速度過(guò)快或過(guò)慢都有害，并可能參與癌癥等疾病的進(jìn)程[3]。

本項(xiàng)研究的研究者們選取了5種衰老生物學(xué)研究里的常見(jiàn)生物，檢測(cè)了它們體內(nèi)細(xì)胞衰老過(guò)程中轉(zhuǎn)錄酶Pol II的速度變化。

他們發(fā)現(xiàn)，不論是在低等生物如線蟲(chóng)、果蠅，還是在常見(jiàn)模式哺乳動(dòng)物如小鼠、大鼠，還是在人類身上，在衰老加深的過(guò)程中，Pol II速度都顯著提升。

圖注：衰老生物普遍存在Pol II速度增加的現(xiàn)象

同時(shí)，研究者們還驚喜地發(fā)現(xiàn)，如果人為干預(yù)降低線蟲(chóng)和果蠅的Pol II速度，線蟲(chóng)和果蠅壽命分別延長(zhǎng)20%和10%！除了切實(shí)的壽命延長(zhǎng)，研究者們還在線蟲(chóng)身上發(fā)現(xiàn)了晚年健康期的延長(zhǎng)。

圖注：人為減緩Pol II速度，能延長(zhǎng)果蠅壽命、線蟲(chóng)壽命和健康期

Pol II速度對(duì)生物的影響果然名不虛傳，只通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)分析，它和衰老之間的關(guān)系已初見(jiàn)端倪。只是，研究者們尚不清楚Pol II速度具體是怎樣造成衰老的，于是他們繼續(xù)開(kāi)展進(jìn)一步研究。

一開(kāi)始研究者們猜想，隨著年齡增加，一些衰老相關(guān)的特定基因上Pol II速度發(fā)生改變，才導(dǎo)致整個(gè)生物體衰老。

可是這種猜想很快就被否定了。研究發(fā)現(xiàn)，Pol II加速并不是一個(gè)針對(duì)衰老相關(guān)基因的特殊現(xiàn)象，增速最快的200個(gè)基因反而是最常見(jiàn)的通用功能基因。

圖注：分析Pol II速度增加飛快的那些基因，發(fā)現(xiàn)好像都是普通基因，并不特異性和衰老相關(guān)

失之桑榆，收之東隅，雖然第一個(gè)猜想不正確，研究者們還是很快找到了Pol II加速促衰的真正原因：基因表達(dá)受損。

No.1

外顯子跳過(guò)和內(nèi)含子保留

人類基因浩如煙海，但并非所有DNA片段都有機(jī)會(huì)表達(dá)成蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的。每個(gè)基因片段中都有間隔排列的“外顯子”和“內(nèi)含子”，外顯子能最終合成蛋白質(zhì)，而內(nèi)含子雖然也有重要功能，但是不能生成蛋白質(zhì)[4]。

所以前面Pol II轉(zhuǎn)錄出RNA，后面立馬有新的酶來(lái)接手，將內(nèi)含子切掉，把外顯子部分拼接在一起，再送去生成蛋白質(zhì)。

圖注：外顯子和內(nèi)含子的“相愛(ài)相殺”

但是在Pol II加速的情況下，留給“切掉內(nèi)含子拼接外顯子”的時(shí)間也隨之減少，難免會(huì)發(fā)生漏掉外顯子而保留了內(nèi)含子這樣的紕漏，該表達(dá)的不表達(dá)的，不該表達(dá)的表達(dá)，衰老和壽命縮短等后果隨之而來(lái)[5]。

No.2

環(huán)狀RNA的形成

Pol II加速除了會(huì)影響RNA的剪接，還會(huì)增加環(huán)狀RNA的形成，而在先前的研究顯示，這也是衰老的標(biāo)志之一[6]。

No.3

轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤的增加

除了大片段的疏漏，Pol II加速還會(huì)造成各種各樣的小錯(cuò)誤如堿基的錯(cuò)誤配對(duì)等，看上去好像影響不大，但就像代碼中錯(cuò)了幾個(gè)字母，可能就會(huì)導(dǎo)致全段崩潰。

在上述3種影響作用下，本來(lái)按部就班、有條不紊的DNA→RNA→蛋白質(zhì)表達(dá)鏈早已千瘡百孔，衰老和減壽的發(fā)生自然也水到渠成。

通過(guò)上述研究，Pol II加速對(duì)衰老的促進(jìn)機(jī)制已經(jīng)明了，可是為什么年齡增加就會(huì)出現(xiàn)Pol II加速的情況？研究者們順著線索一路追蹤，最終卻找到了……染色質(zhì)，怎么又轉(zhuǎn)回遺傳物質(zhì)啦？DNA表示，不背這鍋。

大多數(shù)人認(rèn)知中的DNA是這樣的：

但實(shí)際上，為了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和壓縮空間，細(xì)胞里的DNA是以染色質(zhì)的形式存在的，由DNA和組蛋白一起組成，是這樣的：

圖注：染色質(zhì)和核小體結(jié)構(gòu)

DNA需要圍繞著一些名為“組蛋白”的蛋白質(zhì)纏繞起來(lái)，形成穩(wěn)定堅(jiān)實(shí)的核小體，才能在細(xì)胞里正?！按婊睢毕氯7]，而真正影響Pol II速度的，實(shí)際是組蛋白。

隨著年齡的增加，組蛋白成分H3不斷減少，這種變化會(huì)使核小體也跟著變得“脆弱”不斷減少，再直接影響Pol II速度。

圖注：隨著衰老，H3表達(dá)水平降低

當(dāng)研究者們?cè)谒ダ瞎壣砩线^(guò)表達(dá)H3組蛋白，不僅核小體密度增加、Pol II速度顯著降低，細(xì)胞的經(jīng)典衰老標(biāo)識(shí)如β-半乳糖苷酶等顯著減少，整個(gè)果蠅的壽命都得到延長(zhǎng)，堪稱煥發(fā)新生。

圖注：過(guò)表達(dá)H3能逆轉(zhuǎn)衰老細(xì)胞和個(gè)體的一系列衰老表型

由淺入深，研究者們至此完完整整地摸清楚了從H3組蛋白減少→Pol II加速→細(xì)胞和機(jī)體衰老的全過(guò)程，他們將一條嶄新但意義重大的基層衰老機(jī)制展現(xiàn)在了世人眼前。

畢竟這條機(jī)制面向的不是某個(gè)基因、某類細(xì)胞或某種生物，而是對(duì)包括人類在內(nèi)的多種生物、每個(gè)細(xì)胞都適用，真正做到“牽一發(fā)而動(dòng)全身”。

在“打破砂鍋問(wèn)到底”探究這種新的衰老原理的同時(shí)，研究者們也貼心地提出了相應(yīng)的抗衰干預(yù)手段。

首先，他們用久經(jīng)驗(yàn)證的延壽干預(yù)措施佐證了從Pol II角度出發(fā)延長(zhǎng)壽命的可能性——已經(jīng)研究了約一個(gè)世紀(jì)的飲食限制，和被證明能使線蟲(chóng)壽命翻番的胰島素-IGF1信號(hào)抑制[8]。

在這兩種干預(yù)手段的作用下，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物們的Pol II速度普遍降低，且因?yàn)镻ol II加速而造成的大小轉(zhuǎn)錄問(wèn)題也都得到了緩解。

圖注：藍(lán)色點(diǎn)為衰老個(gè)體情況，黃色點(diǎn)為抗衰干預(yù)手段下的情況，可見(jiàn)得到顯著緩解

雖然這些是再常見(jiàn)不過(guò)的抗衰干預(yù)手段，但是能從Pol II速度的角度解釋其抗衰原理還是第一次。本項(xiàng)研究中只用到了這兩種方法，但說(shuō)不定其他抗衰方法和物質(zhì)的抗衰延壽效果中，也少不了Pol II速度影響的默默支持呢？

除了已知的抗衰干預(yù)手段，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)還給抗衰研究提供了更廣泛的思路和新的靶點(diǎn)。從研究中我們可以發(fā)現(xiàn)，針對(duì)Pol II、改善Pol II速度的物質(zhì)和方法能抗衰延壽，針對(duì)Pol II上游機(jī)制、改善組蛋白減少的物質(zhì)和方法也能抗衰延壽。

在此基礎(chǔ)上，就有大把的相關(guān)研究空白等著科學(xué)家們?nèi)ヌ钛a(bǔ)，針對(duì)Pol II速度相關(guān)的抗衰方法研究中，研究者們也大有可為。

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這項(xiàng)研究一經(jīng)發(fā)表就得到了業(yè)內(nèi)專家們的高度贊譽(yù)：“這是一項(xiàng)真正令人興奮的工作，它證明了遠(yuǎn)緣物種的衰老機(jī)制是如何保持一致的。它還為探索 Pol II 如何成為減緩衰老過(guò)程的藥物靶點(diǎn)打開(kāi)了大門(mén)。[1]”

在衰老生物學(xué)發(fā)展的百年歷史里，人們總是習(xí)慣了從現(xiàn)象到本質(zhì)，因此看到的壽命和衰老的“真相”往往是一個(gè)一個(gè)的點(diǎn)，而Pol II轉(zhuǎn)錄酶的這項(xiàng)研究，或許能幫助人類從最基層機(jī)制“抄底”，由點(diǎn)及面揭秘最真實(shí)的衰老真相呢？讓我們拭目以待。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

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